用于生產(chǎn)二氫-2h-吡喃衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及由丙酬酸醋（或2-氧代丙酸醋）與醒經(jīng)過(guò)哲醒縮合-邁克爾加成-環(huán) 合串聯(lián)反應(yīng)的官能化的二氨-2H-化喃衍生物的一鍋法氨基酸催化的構(gòu)建（路線1)。本發(fā) 明提供一種獲得二氨-2H-化喃衍生物新化合物的新系統(tǒng)。
[0002] 路線 1
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制備式I的二氫-2H-吡喃衍生物的方法：
其中R1是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、烯 基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、鹵素、羥基、單或多鹵代烷基、單或多鹵代烷氧基和苯基的取 代基取代；并且 R2是烷基或芐基； 該方法包括將下式的醛： Ri-CHO 其中 R1如上定義； 與下式的丙酮酸酯：
其中 R2如上定義； 在催化量的脯氨酸存在下反應(yīng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在溶劑，優(yōu)選乙腈中進(jìn)行。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中催化量基于醛計(jì)為大約5mol%至大約50mol%，優(yōu)選大 約lOmol%至大約 25mol%。
4. 一種式II的化合物：
其中，R1和R2如權(quán)利要求1中的定義；并且 R4是羥基和鹵素； 或其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的式II的化合物，其中 #是C烷基、C3-C18環(huán)烷基、苯基、萘基或含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的 5或6元雜芳基，其任選被選自烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C「C18烷氧基、硝基、氰 基、鹵素、羥基、單或多鹵代CfC18烷基、單或多(^-(：18烷氧基和苯基的取代基取代； 妒是^乂^烷基或芐基；并且 R4是羥基或鹵素； 或其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6. -種用于制備式III的環(huán)己烷衍生物的方法：
其中R1和R2如權(quán)利要求1中的定義； 該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1的式I的二氫-2H-吡喃衍生物與硝基甲烷在堿的存在 下反應(yīng)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述堿是（-)-辛可尼丁、DMAP或三乙胺。
8. -種式IV的化合物：
其中 R1和R2如權(quán)利要求1中的定義；并且R4是羥基或鹵素； 或其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的式IV的化合物， 其中R1、R2和R4如權(quán)利要求5中的定義， 或其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10. -種用于制備式V的二氫-2H-吡喃衍生物的方法：
其中 R1和R2如權(quán)利要求1中的定義；并且 R3是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、 硝基、氰基、鹵素、羥基、單或多鹵代烷基、單或多鹵代烷氧基和苯基的取代基取代； 該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1的式I的二氫-2H-吡喃衍生物與下式的胺反應(yīng)： R3-NH2 其中R3如上定義。
11. 一種式V的化合物：
其中 R1至R3如權(quán)利要求10中的定義， 或其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的式V的化合物， 其中^是^^^烷基、C3-C18環(huán)烷基、苯基、萘基或含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原 子的5或6元雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自包含C「C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、 C「C18烷氧基、硝基、氰基、鹵素、單或多鹵代C「C18烷基、單或多鹵代C「C18烷氧基、和苯基 的取代基取代； 妒是^乂^烷基或芐基；并且 妒是C烷基、C3-C18環(huán)烷基、苯基、萘基或含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的 5或6元雜芳基，其任選被選自包含烷基、Ci-Cm烷氧基、硝基、氰基、鹵素、單或多鹵 代CfC18烷基、單或多鹵代C^(^烷氧基和苯基的取代基取代， 或其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13. -種選自以下的化合物：

14. 一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求4、5、8、9和11至13任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上 可接受的佐劑。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，用于治療增殖性疾病。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種用于制備式I的二氫-2H-吡喃衍生物的方法，其中R1和R2如本文中的定義。本發(fā)明的方法在簡(jiǎn)短的串聯(lián)反應(yīng)和一鍋法中提供了式I的化合物。通過(guò)本發(fā)明的方法制備的式I化合物及其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的衍生物可用于制造用于治療增殖性疾病的藥物組合物。
【IPC分類(lèi)】A61K31-215, C07D307-54, A61K31-498, C07D309-28, C07D243-02, C07D407-04, A61P35-00, C07C201-14, A61K31-551, A61K31-357, C07D241-44, A61K31-351, C07D309-30, C07D317-30, C07C205-55
【公開(kāi)號(hào)】CN104781245
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380051379
【發(fā)明人】P·V·喬塞沃爾, 田中富士枝
【申請(qǐng)人】學(xué)校法人沖繩科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)學(xué)園
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2013年10月10日
【公告號(hào)】EP2885282A1, US20150246896, WO2014058078A1