高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體為高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 瑞舒伐他汀鈣，化學(xué)名：雙_[E-7-[4-(4-氟基苯基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺 ?；┌被鵠-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2 : 1)，是日本鹽野 義制藥株式會(huì)社在上世紀(jì)八十年代末篩選得到的一個(gè)氨基嘧啶衍生物，后轉(zhuǎn)讓給英國(guó)阿斯 利康公司，由阿斯利康公司開發(fā)成新一代降血脂藥物。屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低 低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，同時(shí)升高高密度膽固醇的濃度。具有優(yōu)良的降 血脂效果，被業(yè)界稱為"超級(jí)他汀"。
[0003]US20050124639公開了瑞舒伐他汀鈣的合成方法，將酯類化合物（I)通過酸水解 脫除丙酮叉保護(hù)基，堿水解酯基得到瑞舒伐他汀鈉鹽，瑞舒伐他汀鈉鹽與胺反應(yīng)得到瑞舒 伐他汀銨鹽，再依次與氫氧化鈉和氯化鈣等鈣鹽反應(yīng)得到瑞舒伐他汀鈣鹽，該方法通過分 離得到中間體瑞舒伐他汀銨鹽進(jìn)行純化，再轉(zhuǎn)化為鈣鹽，合成步驟多，且收率低。
[0004] W02009157014公開了瑞舒伐他汀鈣的合成方法，是將酯類化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榭煞蛛x的 中間體銨鹽，再進(jìn)一步得到瑞舒伐他汀鈣鹽，工藝中的溶劑用到毒性大的乙氰，甲苯，堿水 解反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6-8h，反應(yīng)涉及的溶劑種類多，毒性大，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，步驟繁瑣收率低，不適 于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 中國(guó)專利CN200810146732公開了瑞舒伐他汀鈣的一種合成方法，采用酯類化合 物通過酸水解脫除丙酮叉保護(hù)基，堿水解酯基得到瑞舒伐他汀鈉鹽，再與鹵代烴反應(yīng)轉(zhuǎn)化 成新的酯類化合物，進(jìn)一步堿水解，最后成鈣鹽，該方法通過形成新的酯類中間體再轉(zhuǎn)化為 瑞舒伐他汀鈣，操作步驟長(zhǎng)，收率較低，且純度有待進(jìn)一步提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種工藝簡(jiǎn)單、收率高的瑞舒伐他汀鈣的制備方 法。
[0007] 具體技術(shù)方案為：
[0008] 高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法，包括以下步驟：
[0009] (1)N2保護(hù)和避光環(huán)境下，化合物I在有機(jī)溶劑中酸性條件脫去丙酮叉保護(hù)基，反 應(yīng)溫度0-70 °C，優(yōu)選40-55°C;
[0010] 然后同樣環(huán)境下，在堿性條件下水解酯鍵，得到瑞舒伐他汀鈉鹽溶液，反應(yīng)溫度 0-70 °C，優(yōu)選 40-55°C;
[0011] 化合物I的結(jié)構(gòu)式為：
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，包括w下步驟： (1) 馬保護(hù)和避光環(huán)境下，化合物I在有機(jī)溶劑中，首先酸性條件脫去丙酬叉保護(hù)基； 然后在堿性條件下水解醋鍵，得到瑞舒伐他汀鋼鹽溶液； 化合物I的結(jié)構(gòu)式為：
為Ci-Ci。烷基； (2) 加入純水，調(diào)節(jié)瑞舒伐他汀鋼鹽溶液的PH為7-10,瑞舒伐他汀鋼鹽溶液與純水體 積比為1-8 : 1，再加入活性炭脫色攬拌30min，然后在避光條件下過濾和濃縮，濃縮在溫度 30-70°C條件下進(jìn)行，除去溶劑，再用有機(jī)溶劑萃取除去雜質(zhì)得到瑞舒伐他汀鋼鹽水溶液； (3) 避光條件下，瑞舒伐他汀鋼鹽水溶液中滴加入水溶性巧鹽溶液，再過濾、干燥得到 高純度瑞舒伐他汀巧。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（1)中 所述的有機(jī)溶劑為己醇、95%己醇、甲醇、己醇與甲醇混合物、95%己醇與甲醇混合物、異丙 醇、四氨快喃、己酸己醋、二氯甲燒、丙酬、己離、甲基叔了基離、甲苯、水、二氧六環(huán)中的一種 或幾種混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所 述的酸性條件脫去丙酬叉保護(hù)基，所采用的酸為鹽酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液 中一種，H+離子濃度為0. 5-6mol/L。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所 述的堿性條件下水解醋鍵，所采用的堿為氨氧化鋼溶液、氨氧化鐘溶液、氨氧化巧溶液中一 種，冊(cè)―離子濃度為0. 5-6mol/L。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所 述的加入純水，調(diào)節(jié)瑞舒伐他汀鋼鹽溶液的PH為7. 5-8. 5,瑞舒伐他汀鋼鹽溶液與純水體 積比為5 : 1，再加入活性炭脫色，活性炭與化合物I質(zhì)量比為1 : 5-50,攬拌30min，然后 在避光條件下過濾和濃縮，濃縮在溫度40-60°C條件下進(jìn)行。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所 述的萃取用的有機(jī)溶劑為四氨快喃、正己燒，石油離、己酸己醋、二氯甲燒、丙酬、己離、甲基 叔了基離、甲苯、水、二氧六環(huán)、甲醇、己醇中的一種或幾種，有機(jī)溶劑與瑞舒伐他汀鋼鹽溶 液體積比是1 : 1-30。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度瑞舒伐他汀巧的制備方法，其特征在于，步驟（3)所述 的水溶性巧鹽溶液為氯化巧溶液、醋酸巧溶液、硝酸巧溶液或者氨氧化巧溶液，優(yōu)選醋酸巧 溶液，水溶性巧鹽溶液質(zhì)量濃度為2% -40%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體為高純度瑞舒伐他汀鈣的制備方法，N2保護(hù)和避光環(huán)境下，酯類化合物依次酸性條件脫去丙酮叉保護(hù)基、在堿性條件下水解酯鍵，調(diào)節(jié)PH、再加入活性炭脫色、萃取除去雜質(zhì)，滴加入水溶性鈣鹽溶液，再過濾、干燥得到高純度瑞舒伐他汀鈣。該方法采用醇溶劑、酯類化合物合成舒伐他汀鈣，過程中不分離中間體，一鍋法就得到舒伐他汀鈣，且純度高、收率高，工藝簡(jiǎn)便，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239-42
【公開號(hào)】CN104788387
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510183930
【發(fā)明人】陳宇瑛, 趙圣軒, 虞宇航, 俞改改, 戴川, 艾宇丁
【申請(qǐng)人】浙江海森藥業(yè)有限公司, 中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年4月17日