4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在當(dāng)今世界范圍內(nèi)，癌癥已成為了快速增長的流行性疾病，嚴(yán)重影響著人類的健 康。因此，長期W來各國政府都對腫瘤的研究給W了高度關(guān)注，在很多方面也取得了重大進 展。藥物治療是腫瘤治療中發(fā)展最快的，目前它已經(jīng)成為了臨床治療惡性腫瘤的重要方法 之一。而從發(fā)病機理上看，酪氨酸激酶的過度表達是腫瘤發(fā)生的常見原因之一。因此發(fā)現(xiàn) 高效、低毒、特異性強的酪氨酸激酶抑制劑已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物的研究熱點。
[0003] 目前，已經(jīng)上市和處于臨床研究的小分子酪氨酸抑制劑較多，W布立巧布（參見 文獻Expei^tOpinInvestDrugs, 2011，20(4) :577-586)為代表的化咯并S嗦衍生物，在酪 氨酸激酶的抑制過程中，表現(xiàn)出了較好的活性。因此合成W化咯并=嗦為母核結(jié)構(gòu)的酪氨 酸激酶抑制劑成為化學(xué)界和生物界的專家學(xué)者們的研究熱點之一。隨著化學(xué)工作者對其祀 點和作用機理的不斷研究，發(fā)明了許多合成化咯并=嗦衍生物的方法。
[0004] 2005 年，F(xiàn)ink(參見文獻Bioorganic&medicinalchemistiTletters 2005, 15 (21) ,4774-4779)等W異氯基己酸己醋和醒類化合物為原料，在堿性條件下合成了 取代的化咯-2, 4-二甲酸二己醋，然后經(jīng)N-氨基化反應(yīng)、甲酯胺合環(huán)，合成了化咯并S嗦酬 結(jié)構(gòu)的化合物，再WPOCI3為面代試劑發(fā)生氯代反應(yīng)，最后在C-4位發(fā)生親核取代反應(yīng)完成 結(jié)構(gòu)修飾，從而合成了 4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦化合物，具體合成路線如下所 示：
[0005]
【主權(quán)項】
1. 一種4-芳氨基化咯并巧，1-f] [1，2, 4]S嗦衍生物的制備方法，其特征在于它由下 述步驟組成： (1) 在氨化鋼作用下，將化合物1與一氯胺發(fā)生N-氨基化反應(yīng)，得到化合物2 ;
(2) 在己酸作用下，將化合物2與N，N-二甲基甲酯胺二甲縮醒在30~40°C反應(yīng)，得到 化合物3 ;
(3)在對甲苯橫酸存在下，將化合物3與化合物4在甲苯中回流，發(fā)生Dimroth重排反 應(yīng)，其中化合物3與化合物4的摩爾比為1:1~1. 5,對甲苯橫酸每隔3~5小時加一次，每 次加入的量為化合物3摩爾量的10%~20%，得到化合物5;
上述化合物1~5中的Ri、R,各自獨立的代表C1~C4烷基，化合物4和化合物5中的Rs代表苯基、面代苯基、C1~C4訣基取代苯基、C1~C4締基取代苯基、節(jié)氧基取代苯基中的 任意一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制備方法， 其特征在于；所述步驟（3)中，化合物4和化合物5中的Rs代表苯基、3-氯-4-氣苯基、3-己 訣基苯基、4-膽)-丙締基苯基、3-氯-4-(3-氣節(jié)氧基）苯基中的任意一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制備方 法，其特征在于：所述步驟（1)中，化合物1與一氯胺、氨化鋼的摩爾比為1:2~4:4~6。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制備方 法，其特征在于：所述步驟（1)中，化合物1與一氯胺、氨化鋼的摩爾比為1:3:5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制備方 法，其特征在于：所述步驟（2)中，化合物2與N，N-二甲基甲酯胺二甲縮醒、己酸的摩爾比 為1:2~3:1~2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-芳氨基化咯并巧，1-鬥[1，2, 4]S嗦衍生物的制備方 法，其特征在于：所述步驟（2)中，化合物2與N，N-二甲基甲酯胺二甲縮醒、己酸的摩爾比 為 1:2. 2:1 ~2。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制備方法，該方法以3-烷基-2-氰基吡咯-4-甲酸酯為原料，依次經(jīng)N-氨基化反應(yīng)、與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛的縮合反應(yīng)、Dimroth重排反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物。與文獻報道的先合成吡咯并三嗪酮，然后再進行氯代和C-4位取代基修飾的方法相比，一步實現(xiàn)了吡咯并三嗪環(huán)的合成以及C-4位取代基修飾，反應(yīng)步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，同時避免了使用對人體和環(huán)境都有危害的三氯氧磷等鹵代試劑，目標(biāo)化合物總收率可達21.0％～36.9％。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104788460
【申請?zhí)枴緾N201510141633
【發(fā)明人】李寶林, 馬沙沙, 李江, 王麗麗, 劉娟, 陳麗
【申請人】陜西師范大學(xué)
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年3月27日