N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸鑭(iii)配合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸鑭 (III)配合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 斑蜜素（cantharidin，CA)是廣泛存在于1500多種斑蜜體內(nèi)中的一種天然防御性 毒素。斑蝥屬芫青科昆蟲，性寒味辛，為劇毒中藥材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壯陽、 升高白細(xì)胞等多種活性。在臨床上，斑蝥素在治療癌癥和一些疑難雜癥方面顯示出其獨(dú)特 的療效。但因毒性很大，對心腎器官有實(shí)質(zhì)性損傷，使斑蝥素在應(yīng)用上受到很大的限制，因 此設(shè)計合成一些選擇性抑制腫瘤細(xì)胞、毒性小、且對機(jī)體免疫反應(yīng)沒有影響的斑蝥素衍生 物具有重大意義。
[0003] 數(shù)十年來，各國學(xué)者已經(jīng)合成出大量的斑蝥素衍生物并對其進(jìn)行抗腫瘤活性篩 選，其中有少數(shù)此類衍生物具有較強(qiáng)的生理活性，已經(jīng)投入臨床使用。與斑蝥素相比，去甲 基斑蝥素（NCTD)中少了 1，2位的兩個甲基，立體結(jié)構(gòu)相同。NCTD不僅保持了較強(qiáng)的抗腫瘤 活性和獨(dú)特的升高白細(xì)胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素對泌尿系統(tǒng)刺激 副作用。NCTD對正常人骨髓細(xì)胞DNA無抑制甚至有一定促進(jìn)作用，這是其它大多數(shù)抗癌化 療藥物無所比擬的最大優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 但是，去甲基斑蝥素（NCTD)在臨床應(yīng)用劑量稍大時即出現(xiàn)不良反應(yīng)，如泌尿系統(tǒng) 的刺激性等。動物試驗(yàn)表面，在給藥劑量增大到一定程度時，腎臟和肝臟出現(xiàn)病理變化。因 此，對于去甲基斑蝥素（NCTD)的使用劑量要進(jìn)行嚴(yán)格限制，而這嚴(yán)重阻礙去甲基斑蝥素 (NCTD)藥效的發(fā)揮。為此，學(xué)界對去甲基斑蝥素（NCTD)進(jìn)行了很多結(jié)構(gòu)改進(jìn)的嘗試。
[0005] 酰胺基普遍存在于自然狀態(tài)的蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)中，而對配位化學(xué)家來說它也是 配體的重要組成單元。
[0006] 稀土是一種還未被人們完全認(rèn)識的元素，隨著超導(dǎo)、計算機(jī)、光纖通信、航空航天、 原子能等高新技術(shù)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，稀土元素及其化合物在這些領(lǐng)域起著越來越重要的作 用，使人們對于這些"稀少"元素刮目相看。但是，由于稀土材料具有一定生理毒性，因此， 在直接應(yīng)用于藥物需要對該生理毒性進(jìn)行克服。
[0007] 通過檢索，目前，國內(nèi)外還沒有文獻(xiàn)將酰胺基、稀土以及去甲基斑蝥素結(jié)合的方向 對去甲基斑蝥素進(jìn)行改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)和不足，而提供一種具有全新的去 甲基斑蝥素改造產(chǎn)物N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸鑭（III)配合物，其具有較強(qiáng)生理活性 和抗氧穩(wěn)定性。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸鑭（III)配 合物的制備方法。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是其特征在于：其化學(xué)式為：
[Ln(HL2) (NO3) (H2O)2] (NO3) ? 2H20,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸銅（III)配合物，其特征在于；其化學(xué)式為： [Ln(HL2) (N03)化0)2] (N03) . 2&0,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
其中Ln表示銅，HL2表示N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸配體，該N-喀晚-去甲基斑蕾 素酷胺酸配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
0
2. -種如權(quán)利要求1所述的N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸銅（III)配合物的制備方 法，其特征在于包括W下步驟： (1)N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸配體的合成 稱取1. 7g去甲基斑蕾素于100ml反應(yīng)容器中，量取5ml的己膳倒入1反應(yīng)容器中，攬 拌溶解，另外稱取0. 95g2-氨基喀晚于50ml燒杯中，量取10ml的己膳將其溶解，在常溫攬 拌下，將2-氨基喀晚的己膳溶液緩慢滴加到去甲基斑蕾素的己膳溶液中，得到無色的澄清 溶液，混合均勻后搭建回流裝置并將溫度升至40°C，回流1.化，回流完畢后，減壓蒸饋出部 分的己膳溶液，減少混合液的體積，然后將混合液過濾到稱量瓶中，放置兩天W上，等待有 晶體析出，然后將所得的晶體用己膳和四氨快喃洗數(shù)次，放于烘箱40°C下烘干，得到黃色晶 狀物質(zhì)N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸配體； (2)N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸銅配合物的合成 稱取N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸配體0. 5g溶于4ml甲醇并攬拌溶解，測試PH值接 近于5,稱取La(N03)3?址2〇 0. 4g溶于2ml甲醇中，測試PH值為接近5,常溫攬拌下將稀± 鹽甲醇溶液緩慢滴加到N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸配體甲醇溶液中，測試PH值接近4， 滴加0. 1MKOH溶液調(diào)節(jié)PH至5~6之間，繼續(xù)在溫度40°C下回流攬拌lOh，回流后在40°C 下減壓蒸饋，得到粉末，用甲醇洗數(shù)次，放置1~化，過濾，將存留在濾紙上的物質(zhì)放置烘箱 內(nèi)50°C下烘干，得到N-喀晚-去甲基斑蕾素酷胺酸銅配合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸鑭(III)配合物及其制備方法，其化學(xué)式為[Ln(HL2)(NO3)(H2O)2](NO3)·2H2O，其中Ln表示鑭，HL2表示N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸配體。本申請所合成的N-嘧啶-去甲基斑蝥素酰胺酸鑭(III)配合物具有較強(qiáng)生理活性和抗氧穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61P35-00, C07F5-00
【公開號】CN104788479
【申請?zhí)枴緾N201510198472
【發(fā)明人】沈丹, 陳潔
【申請人】沈丹
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月19日