一種制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯的方法，屬于藥物中間體合成 領域。 技術背景
[0002] 在已知的上市或在研新藥中I型PI3K抑制劑Apitolisib和激酶抑制劑 Votrient，都含有2-氨基嘧啶基團，并且有更多的研宄仍將此片斷作為重要的結構單元。 2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯作為其中一個關鍵中間體，目前已有公開資料的合成方法： 主要包括1)采用2-氨基-5-碘嘧啶與頻那醇硼烷在Pd(PPh) 4催化下（參考：0rg.Biomol. Chem.，2011，9，3139)或2-氨基-5-溴嘧啶與聯(lián)硼酸頻那醇酯在PdCl2dppf存在下偶聯(lián) (參考：W0 2012/109423Al) ;2)采用同樣的原料將氨基用Boc(參考！CN102399235A和 CN102367260A)或二苯亞甲基（參考：US2008/0269523Al)保護后，（或是不保護直接，參 考：Eur.J.Org.Chem. 2007, 5712)采用丁基鋰/硼酸三異丙酯/-78°C下超低溫反應先形成 硼酸，隨后脫保護后，再接著與頻那醇反應成酯。
[0003] 上述方法：1)偶聯(lián)催化劑用量較大，成本高，而且產(chǎn)物有重金屬殘留；2)氨基采用 二苯甲酮保護時，按照專利方法第一步得不到縮合產(chǎn)物，采用Boc保護時需要用將氮全部 保護起來；氨基不保護直接反應的方法收率不穩(wěn)定，重現(xiàn)性差，且該類方法都存在需要超低 溫反應的缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種新的制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯 的方法，包括以下步驟：
[0005] 第一步，在BF3-Et2O催化作用下，2-氯嘧啶與NBS在乙腈或乙二醇二甲醚溶劑中 回流反應，得到2-氯-5-溴喃啶；
[0006] 第二步，保持溫度在-20~-KTC將2. 5Mn-BuLi加入到n-BuMgBr中，制備成 n-Bu3MgLi，隨后維持該溫度將第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶溶于四氫呋喃中滴入上述溶 液中，保溫1小時，滴加甲氧基硼酸頻那醇酯或異丙氧基硼酸頻那醇酯，保溫1小時，溶液升 到室溫，攪拌過夜，加飽和氯化銨淬滅，用乙酸乙酯萃取，蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸頻那 醇酯；
[0007] 第三步，在壓力釜內(nèi)，將第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸頻那醇酯加入氨水或氨 甲醇中，80~100°C反應6小時，溶液旋干后加入四氫呋喃或乙酸乙酯溶解后過濾，再次蒸 干溶劑后加甲醇重結晶得到2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯。
[0008] 進一步地，所述第一步中，2-氯嘧啶與NBS、BF3-Et2O的摩爾比為 1 ： 1-1. 5 ： 0. 05-0. 3〇
[0009] 進一步地，所述第二步中，n-BuLi與n-BuMgBr的摩爾比為2 : 1 ;2_氯-5-溴 嘧啶與n-Bu3MgLi、甲氧基硼酸頻那醇酯或異丙氧基硼酸頻那醇酯的摩爾比為 I: 0? 4-0. 5 :I. 1-1. 5〇
[0010] 進一步地，所述第三步中，2-氯嘧啶-5-硼酸頻那醇酯與氨水或氨甲醇摩爾用量 比 1 : 2-5。
[0011] 反應式如下：
【主權項】
1. 一種制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯的方法，其特征在于包括以下步驟： 第一步，在BF3-Et2O催化作用下，2-氯嘧啶與NBS在乙腈或乙二醇二甲醚溶劑中回流 反應，得到2-氯-5-溴嘧啶； 第二步，保持溫度在-20~-10 °C將2. 5Mn-BuLi加入到n-BuMgBr中，制備成n-Bu3MgLi，隨后維持該溫度將第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶溶于四氫呋喃中滴入上述溶 液中，保溫1小時，滴加甲氧基硼酸頻那醇酯或異丙氧基硼酸頻那醇酯，保溫1小時，溶液升 到室溫，攪拌過夜，加飽和氯化銨淬滅，用乙酸乙酯萃取，蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸頻那 醇酯； 第三步，在壓力釜內(nèi)，將第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸頻那醇酯加入氨水中或氨甲 醇溶液中，80~100°C反應6小時，溶液旋干后加入四氫呋喃或乙酸乙酯溶解后過濾，再次 蒸干溶劑后加甲醇重結晶得到2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯。
2. 根據(jù)權利要求1所述一種制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯的方法，其特征在于： 所述第一步中，2-氯嘧啶與NBS、BF3-Et2O的摩爾比為1 : 1-1.5 : 0.05-0.3。
3. 根據(jù)權利要求1所述一種制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯的方法，其特征 在于：所述第二步中，所述n-BuLi與n-BuMgBr的摩爾比為2 : 1 ;所述2-氯-5-溴 嘧啶與n-Bu3MgLi、甲氧基硼酸頻那醇酯或異丙氧基硼酸頻那醇酯的摩爾比為 1 : 0? 4-0. 5 :I. 1-1. 5〇
4. 根據(jù)權利要求1所述一種制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯的方法，其特征在于： 所述第三步中，2-氯嘧啶-5-硼酸頻那醇酯與氨水或氨甲醇摩爾用量比1 : 2-5。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯的方法，從原料2-氯嘧啶出發(fā)，在BF3-Et2O催化下，與NBS發(fā)生溴代得到2-氯-5-溴嘧啶；隨后該中間體與n-Bu3MgLi在-20～-10℃反應，隨后加入甲氧基硼酸頻那醇酯或異丙氧基硼酸頻那醇酯進行硼化后得到2-氯嘧啶-5-硼酸頻那醇酯；接著加入氨水中或氨甲醇溶液，80～100℃密封反應后得到2-氨基嘧啶-5-硼酸頻那醇酯。本發(fā)明合成工藝條件溫和，避免了超低溫反應，而且反應可以連續(xù)進行，只需在最終產(chǎn)物時進行簡單重結晶即可得到純品。
【IPC分類】C07F5-02
【公開號】CN104788482
【申請?zhí)枴緾N201510032746
【發(fā)明人】冷延國, 桂遷, 張進, 余錦華
【申請人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年1月23日