氧化的脂質(zhì)化合物和其用圖
【專利說明】氧化的脂質(zhì)化合物和其用途
[0001] 本申請(qǐng)是2009年11月5日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?00980153378. 2的同名發(fā)明專利申 請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 【本發(fā)明的領(lǐng)域和背景】
[0003] 本發(fā)明在其一些實(shí)施方案中涉及新的氧化的脂質(zhì)和使用氧化的脂質(zhì)來治療或預(yù) 防與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)相關(guān)的炎癥的方法。本實(shí)施方案的方法可以用于治療或預(yù)防炎癥相 關(guān)的疾病和病癥，例如，動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)病癥，自身免疫疾病或病癥，和增殖性疾病或 病癥。 【【背景技術(shù)】】
[0004] 過去已經(jīng)描述了氧化磷脂可以用于治療醫(yī)學(xué)病癥，例如，心血管疾病、腦血管疾病 和炎癥性疾病和病癥。
[0005] 本受讓人的國際專利申請(qǐng)PCT/IL2004/000453(公開號(hào)W004/106486)描述了氧化 的脂質(zhì)用于預(yù)防和治療與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)相關(guān)的炎癥。描述了示范性的這種化合物，并 且被稱為CI-201 (本領(lǐng)域還指的是VB-201)。
[0006] 本受讓人的國際專利申請(qǐng)PCT/IL01/01080(公開號(hào)WO02/41827)描述了氧化的 脂質(zhì)用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病。
[0007] 本受讓人的國際專利申請(qǐng)PCT/IL05/000735(公開號(hào)W006/006161)描述了適合于 工業(yè)制備治療有利的氧化磷脂的合成路線（不使用柱色譜）。
[0008] 其它的【背景技術(shù)】包括國際專利申請(qǐng)PCT/IL02/00005(公開號(hào)W002/053092)和 PCT/IL08/000013 (公開號(hào)WO08/084472)，兩者也都屬于本受讓人。
[0009] 本文結(jié)合上述所有引用的公開作為參考（如同完全列出一樣）。
[0010] 上述所有列舉的公開描述了醚化的氧化的脂質(zhì)，其包括碳主鏈，該碳主鏈與烷基 鏈、被氧化部分取代的烷基鏈和包含磷酸醋基的基團(tuán)（phosphate-containinggroup)相連 接。優(yōu)選，被氧化部分取代的烷基鏈通過醚鍵與碳主鏈連接（由此化合物被稱為"醚化的氧 化的脂質(zhì)"），這種鍵賦予化合物所需要的藥理學(xué)性能（上述公開進(jìn)行了詳細(xì)描述）。
[0011] 【發(fā)明概述】
[0012] 本發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)設(shè)計(jì)和成功地制備并且試驗(yàn)了新的氧化磷脂。
[0013] 按照本發(fā)明一些實(shí)施方案的一個(gè)方面，提供了具有下式的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有下式的化合物；
或其可藥用鹽，其中： (i)Al、A2和A3各自獨(dú)立地選自0和S; (ii)Ri是長(zhǎng)度為2-28個(gè)碳的烷基鏈；和 (iii)R2選自（4-甲基駿基）了基，（3-駿基）丙基，（6-駿基）己基，（2-駿基）己基， 5, 6-二哲基己基，5, 5-二己氧基戊基和5, 5-二甲氧基戊基；和 (iv)R3選自H，酷基，烷基，磯酸基（phosphate),膽堿磯酸，磯酸己醇胺，磯酸己醇 胺-N-戊二酸，磯酸絲氨酸和磯酸肌醇。
2. 具有下式的化合物；
或其可藥用鹽，其中： (i)Al、A2和A3各自獨(dú)立地選自0和S; (ii)Ri是長(zhǎng)度為2-28個(gè)碳的烷基鏈； (iii)R2 是
其中X是鏈，Y選自；
-0H，-H，烷基，烷氧基，面素，己酷氧基和芳香官能團(tuán)訊 Z選自：
而R'是Ci_4烷基訊 (iv)R3選自H，磯酸基（phosphate),磯酸己醇胺，磯酸己醇胺-N-戊二酸和磯酸絲氨 酸。
3. 具有下式的化合物；
或其可藥用鹽，其中： (i)Al、A2和A3各自獨(dú)立地選自0和S; (ii)Ri選自十二烷基，十八烷基，辛基，二十烷基，順式-9-十六碳締基，（2-辛基）十二 烷基和（15-駿基）十五烷基； (iii)R2選自長(zhǎng)度為2-28個(gè)碳的烷基鏈，和
>
條件是，如果Ri不是（15-駿基）十五烷基，則R2是所述 ? 其中X是鏈，Y選自；
-0H，-H，烷基，烷氧基，面素，己酷氧基和芳香官能團(tuán)訊 Z選自：
而R'是Ci_4烷基訊 (iv)R3選自H，酷基，烷基，磯酸基（phosphate)，膽堿磯酸，磯酸己醇胺，磯酸己醇 胺-N-戊二酸，磯酸絲氨酸和磯酸肌醇。
4. 具有下式的化合物；
或其可藥用鹽，其中： (i) Ai是S，A2和A3各自是0 ; (ii)Ri是長(zhǎng)度為2-28個(gè)碳的烷基鏈； (iii)R2 是
9 其中X是鏈，Y選自；
-0H，-H，烷基，烷氧基，面素，己酷氧基和芳香官能團(tuán)訊 Z選自：
而R'是Ci_4烷基訊 (iii)R3選自H，酷基，烷基，磯酸基（phosphate)，膽堿磯酸，磯酸己醇胺，磯酸己醇 胺-N-戊二酸，磯酸絲氨酸和磯酸肌醇。
5.選自下列的化合物： 1-十六烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸醋（CI-201-PA); 1-十六烷基-2-(4-甲基駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺； 1-十六烷基-2-(4-甲基駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸（CI-208); 1-十六烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺（CI-202); 1-十六烷基-2-(3-駿基）丙基-甘油基-3-磯酸己醇胺（CI-206); 1-十六烷基-2-(3-駿基）丙基-甘油基-3-膽堿磯酸（(：1-205); 1-十六烷基-2-(6-駿基）己基-甘油基-3-膽堿磯酸（(：1-203); 1-十二烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸（(：1-209); 1-十六烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺-N-戊二酸（CI-210); 1-(15'-駿基）十五烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸（CI-213); 駿基）十五烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺（CI-214); 1-十八烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸（CI-215); 1-十八烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺（CI-216); 1-十六烷基-2-(2-駿基）己基-甘油基-3-膽堿磯酸（CI-217); 1-S-十六烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸（1-S-CI-201); 1-S-十六烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺（1-S-CI-202); 1-十六烷基-2- (5, 6-二哲基）己基-甘油基-3-膽堿磯酸（二-0H); 1-(順式-9-十六碳締基）-2- (4-駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸； 1-十六烷基-2- (4-駿基）了基-甘油； 1-十六烷基-2-(5'，5' -二己氧基戊基）-甘油基-3-膽堿磯酸（diEtAc); 1-十六烷基-2-保，5' -二甲氧基戊基）-甘油基-3-膽堿磯酸（diMeAc); 1-辛基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸（CI-207); 1-辛基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺； 1-二十烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸（CI-219); 1-二十烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺（CI-220); 1-(2-辛基）十二烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-膽堿磯酸（VB-221); 1-(2-辛基）十二烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸己醇胺（VB-222);和 1-十六烷基-2-(4-駿基）了基-甘油基-3-磯酸絲氨酸（VB-223)。
6. 權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的化合物，確定其用于治療或預(yù)防與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)相關(guān) 的炎癥的方法。
7. 權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的化合物，確定其用于降低細(xì)胞因子的水平的方法，其中細(xì) 胞因子選自白細(xì)胞間介素-12和白細(xì)胞間介素-23。
8. 權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的化合物，確定其用于治療疾病或病癥的方法，在該種疾病 或病癥中，降低細(xì)胞因子的水平是有利的，其中細(xì)胞因子選自白細(xì)胞間介素-12和白細(xì)胞 間介素-23。
9. 一種藥物組合物，其包含作為活性組分的權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物和可藥 用載體。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，將其包裝在包裝材料中，并W印刷的形式在所述包裝材 料中或在所述包裝材料上做出標(biāo)記，用于治療或預(yù)防與內(nèi)源性的氧化的脂質(zhì)相關(guān)的炎癥。
11. 權(quán)利要求9的藥物組合物，將其包裝在包裝材料中，并W印刷的形式在所述包裝材 料中或在所述包裝材料上做出標(biāo)記，用于降低細(xì)胞因子的水平，其中細(xì)胞因子選自白細(xì)胞 間介素-12和白細(xì)胞間介素-23。
12. 權(quán)利要求9的藥物組合物，將其包裝在包裝材料中，并W印刷的形式在所述包裝材 料中或在所述包裝材料上做出標(biāo)記，用于治療疾病或病癥，在該種疾病或病癥中，降低細(xì)胞 因子的水平是有利的，其中細(xì)胞因子選自白細(xì)胞間介素-12和白細(xì)胞間介素-23。
13. 治療或預(yù)防與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)相關(guān)的炎癥的方法，該方法包括；給予需要其的 患者治療有效量的權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物，由此在所述患者中治療或預(yù)防與內(nèi) 源性氧化的脂質(zhì)相關(guān)的炎癥。
14. 降低患者的細(xì)胞因子水平的方法，其中細(xì)胞因子選自白細(xì)胞間介素-12和白細(xì)胞 間介素-23,該方法包括；給予該患者有效量的權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物。
15. 治療疾病或病癥的方法，在該種疾病或病癥中，降低細(xì)胞因子的水平是有利的，其 中細(xì)胞因子選自白細(xì)胞間介素-12和白細(xì)胞間介素-23,該方法包括；給予需要其的患者有 效量的權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物。
16. 權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防與 內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)相關(guān)的炎癥。
17. 權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于降低患者的細(xì) 胞因子的水平，其中細(xì)胞因子選自白細(xì)胞間介素-12和白細(xì)胞間介素-23。
18. 權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療疾病或 病癥，在該種疾病或病癥中，降低細(xì)胞因子的水平是有利的，其中細(xì)胞因子選自白細(xì)胞間介 素-12和白細(xì)胞間介素-23。
19. 權(quán)利要求6、9、13和16的任一項(xiàng)的化合物、組合物、方法或用途，其中所述炎癥與 選自下列的疾病或病癥有關(guān)；特發(fā)性的炎性疾病或病癥，慢性炎性疾病或病癥，急性炎性疾 病或病癥，自身免疫性疾病或病癥，感染性疾病或病癥，炎癥性惡性疾病或病癥，炎癥性移 植相關(guān)的疾病或病癥，炎癥性變性疾病或病癥，與超敏反應(yīng)相關(guān)的疾病或病癥，炎癥性的屯、 血管疾病或病癥，炎癥性的腦血管疾病或病癥，周圍性血管疾病或病癥，炎癥性的腺疾病或 病癥，炎癥性的胃腸疾病或病癥，炎癥性的皮膚疾病或病癥，炎癥性的肝疾病或病癥，炎癥 性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥，炎癥性的肌-骨骼疾病或病癥，炎癥性的腎疾病或病癥，炎癥性 的生殖疾病或病癥，炎癥性的系統(tǒng)疾病或病癥，炎癥性的結(jié)締組織疾病或病癥，炎癥性的腫 瘤，壞痘，炎癥性的植入物相關(guān)的疾病或病癥，炎癥性的老化過程，免疫缺乏疾病或病癥和 炎癥性的肺疾病或病癥。
【專利摘要】本文提供了新的氧化的脂質(zhì)以及制備其的方法、其在治療或預(yù)防與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)相關(guān)的炎癥和相關(guān)病癥中的用途。
【IPC分類】A61P9-00, A61P1-16, A61P17-00, A61P1-00, A61P21-00, A61P15-00, A61P13-12, A61P11-00, A61P37-02, C07F9-10, C07C59-125, A61K31-19, C07F9-09, A61P1-18, A61K31-683, A61P29-00, A61P25-00, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104788492
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510099273
【發(fā)明人】E·科瓦萊夫斯基-伊沙伊, Z·齊紐克, G·哈爾佩林, I·門德爾, E·費(fèi)伊格, N·亞科夫, E·布雷特巴特
【申請(qǐng)人】脈管生物生長(zhǎng)有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2009年11月5日
【公告號(hào)】CA2740726A1, CN102271517A, CN102271517B, EP2348866A1, EP2348866A4, EP2348866B1, EP2826369A2, EP2826369A3, EP2826370A2, EP2826370A3, US20110207703, US20130203707, WO2010052718A1, WO2010052718A9