含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物、其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生 物、其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] C21甾體皂苷，是從中藥通關(guān)藤中經(jīng)過提取分離純化得到的甾體皂苷類成分，其苷 元是由21個(gè)C原子構(gòu)成的獨(dú)特甾體皂苷結(jié)構(gòu)，因此稱其為C21甾體皂苷。具有C21甾體皂苷 母核的化合物具有免疫調(diào)節(jié)、平喘等藥理活性，在臨床上已經(jīng)作為藥物的指標(biāo)性活性成分 在臨床上已經(jīng)得到了較廣泛的應(yīng)用。
[0003] 經(jīng)申請(qǐng)人深入研宄發(fā)現(xiàn)，具有C21留體皂苷母核的化合物可能具有良好的抗腫瘤 的活性。當(dāng)前對(duì)此類C21留體皂苷的研宄內(nèi)容主要有：根據(jù)其理化性質(zhì)對(duì)其進(jìn)行分離純化和 分析檢測研宄、針對(duì)其母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研宄、針對(duì)其結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行藥理活性研宄等等。
[0004] 但是，現(xiàn)有的產(chǎn)物還存在生物活性和選擇性較低、毒性較高等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：一個(gè)目的是提供一種含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物，以解決現(xiàn) 有技術(shù)存在的問題；進(jìn)一步的目的是提供上述衍生物的制備方法；更進(jìn)一步的目的是提供 一種上述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0006] 技術(shù)方案：一種含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物，其具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物，其特征在于，其具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，
其中，所述R趨自H、CH3;R2選自H、CH3;n為1，2。
2. -種制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在于，所述含苯并二 曠燒骨架的皂巧巧元衍生物具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，
其中，所述Ri選自H、CH3;R2選自H、CH3;n為1，2 ; 所述方法包括如下步驟： 步驟1 ;將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物溶于無水DMF中，并依次加入1，2-二漠己燒或二 漠甲燒、無水碳酸鐘，制得結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物； 步驟2 ;在室溫?cái)埌柘拢来蜗蚍磻?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、鹽酸水溶 液和無水己醇，獲得并提取結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物； 步驟3 ;依次向反應(yīng)容器中加入重氮甲燒己離混合液、S氣化棚-己離絡(luò)合物W及結(jié)構(gòu) 如式IV所示的化合物，反應(yīng)得到結(jié)果如式V所示的化合物； 步驟4 ;在室溫?cái)埌柘?，依次向反?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、KOH水溶液、 結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物及己醇，充分反應(yīng)獲得結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物； 步驟5 ;依次將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物、無水己醇、對(duì)阱基苯甲酸甲醋和冰醋酸加入 反應(yīng)容器中，充分反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物； 步驟6 ;將結(jié)構(gòu)如式Vn所示的化合物和KOH加入到反應(yīng)溶液中，制取結(jié)構(gòu)如式VIII所 示的化合物； 步驟7 ;將結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物和N-甲基嗽嗦加入到二氯甲燒中，攬拌并滴加 含有DCC/DMAP的二氯甲燒混合溶液，反應(yīng)后提取結(jié)構(gòu)如式IX所示的化合物； 步驟8 ;依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式IX所示的化合物和二氯甲燒，并滴加S漠化 棚，反應(yīng)后提取目標(biāo)化合物；
在式I，式II，式VI~式IX中，Ri選自H、CH3;R2選自H、CH3;n為1，2。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟1進(jìn)一步為： 在室溫?cái)埌柘?，將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物溶于無水DMF中，依次加入1，2-二漠己燒 或二漠甲燒、無水碳酸鐘，在70 +10°C下反應(yīng)30 +lOmin，然后將反應(yīng)混合物加到冰水中過 濾，得到固體，用蒸饋水洗漆，得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟2進(jìn)一步為： 在室溫?cái)埌柘?，依次向反?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、鹽酸水溶液和無 水己醇，攬拌1 ±0.化后，回流反應(yīng)7~9h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾反應(yīng)液，得到的 固體依次用鹽酸水溶液、蒸饋水、己醇和蒸饋水洗漆，干燥，將獲得的固體產(chǎn)物溶于無水己 醇，重結(jié)晶提純，得到結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟3進(jìn)一步為： 在冰水浴攬拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入重氮甲燒己離混合液、=氣化棚-己離 絡(luò)合物W及結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物，反應(yīng)20~40min后，回流反應(yīng)5-化，TLC跟蹤反應(yīng)， 反應(yīng)后過濾并將得到的固體產(chǎn)物依次用鹽酸水溶液、蒸饋水、冷己醇和蒸饋水洗漆，干燥， 將得到的固體產(chǎn)物溶于無水己醇，重結(jié)晶提純，即獲得結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟4進(jìn)一步為： 在室溫?cái)埌柘?，依次向反?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、KOH水溶液、結(jié)構(gòu)如 式II所示的化合物及己醇，繼續(xù)攬拌反應(yīng)5~6小時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)抑，過濾，將得到的固體 依次用蒸饋水、己醇和蒸饋水洗漆，得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物。
7. 如權(quán)利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟5進(jìn)一步為： 依次將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物、無水己醇、對(duì)阱基苯甲酸甲醋和冰醋酸加入反應(yīng)容 器中，室溫?cái)埌璺磻?yīng)0. 5-比，回流反應(yīng)5-6h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾，獲得固體產(chǎn) 物，依次用鹽酸水溶液、蒸饋水、己醇和蒸饋水洗漆所述固體產(chǎn)物，干燥，將固體產(chǎn)物溶液無 水己醇，重結(jié)晶提純，得到結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物。
8. 如權(quán)利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟6進(jìn)一步為： 將結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物和KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反應(yīng)5-6 小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用鹽酸調(diào)抑至酸性，將反應(yīng)溶液倒入飽和食鹽水中，過濾， 將得到的固體用蒸饋水洗漆，并真空干燥，再將固體產(chǎn)物溶于無水己醇，重結(jié)晶提純，得到 結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物。
9. 如權(quán)利要求2所述的制備含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物的方法，其特征在 于，所述步驟7和步驟8進(jìn)一步為： 步驟7 ;將結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物和N-甲基嗽嗦加入到二氯甲燒中，混勻溶解， 在0±5°C下攬拌并滴加含有DCC/DMAP的二氯甲燒混合溶液，反應(yīng)1-化；然后在35±5°C攬 拌下接著反應(yīng)8±2h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入飽和食鹽水中，過濾，將得 到的固體依次用鹽酸水溶液、蒸饋水、己醇和蒸饋水洗漆，干燥，將得到的固體產(chǎn)物溶于無 水己醇，重結(jié)晶提純，得到結(jié)構(gòu)如式IX所示的化合物。 步驟8;在-20±5°C攬拌下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式IX所示的化合物和二氯 甲燒，并滴加S漠化棚，攬拌0. 5-比，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)12±比，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后 過濾，將過濾得到的固體用蒸饋水洗漆，真空干燥，將固體溶于無水己醇，重結(jié)晶提純，得到 目標(biāo)化合物。
10. -種具有如式X所示的結(jié)構(gòu)的含苯并二曠燒骨架的皂巧巧元衍生物在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用，
其中，所述R趨自H、CH3;R2選自H、CH3;n為1，2。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物，其制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述含苯并二噁烷骨架的皂苷苷元衍生物具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，其中，所述R1選自H、CH3；R2選自H、CH3；n為1，2。本發(fā)明對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、宮頸癌細(xì)胞(HeLa)、肺癌細(xì)胞(A549)和肝癌細(xì)胞(HepG2)有明顯的抑制作用，同時(shí)對(duì)人腎上皮細(xì)胞(293T)表現(xiàn)出了相當(dāng)或者優(yōu)于陽性對(duì)照藥物Celecoxib的細(xì)胞毒性，具有更好的生物活性、更高的選擇性和更低的毒性。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-58, C07J71-00
【公開號(hào)】CN104788530
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510146240
【發(fā)明人】朱海亮, 嚴(yán)曉強(qiáng), 俞海榮, 鐘飛, 楊永安
【申請(qǐng)人】江蘇耐雀生物工程技術(shù)有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年3月30日