新型水溶性聚乙二醇偶聯(lián)的羥基喜樹堿衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于新化合物合成和藥物應(yīng)用領(lǐng)域，設(shè)及一類新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的 哲基喜樹堿前藥：聚己二醇單甲離或聚己二醇與哲基喜樹堿類藥物的結(jié)合物（MPEG-X-Hor H-X-陽G-X-H)。 技術(shù)背景
[0002] 喜樹堿是從我國內(nèi)地特有的拱桐科植物喜樹的皮、果實中提取得到的一類生物 堿。它對治療多種惡性腫瘤具有顯著療效。研究表明喜樹堿及其衍生物可通過作用于DNA 拓撲異構(gòu)酶I來抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和有絲分裂。
[0003] 目前喜樹堿類藥物已成為抗腫瘤治療的主力品種之一，被譽為21世紀的抗癌藥。 但臨床使用中也發(fā)現(xiàn)喜樹堿的毒副作用較大，易出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、骨髓抑制等副作用。因此 尋找毒副作用小、抗癌譜廣的喜樹堿類似物的研究倍受人們的關(guān)注。人們W喜樹堿為原料， 通過半合成的方法得到許多喜樹堿類似物，并從中篩選出了一系列抗癌活性高、毒副作用 低的喜樹堿衍生物，成為世界抗腫瘤藥物市場上的亮點。10-哲基喜樹堿是喜樹堿的一種天 然類似物，它抗癌活性明顯高于喜樹堿，但它也有一定的毒性，副作用較多，水溶性較差且 體內(nèi)代謝不穩(wěn)定。目前市場上的哲基喜樹堿類藥物都是通過注射進入人體發(fā)揮作用的。
[0004] 納米載體已經(jīng)被廣泛用于抗癌藥物的轉(zhuǎn)運來提高藥物在水中溶解度和腫瘤的祀 向性，并大大提高藥物的生物利用度和治療效果。因此，將納米載體引入哲基喜樹堿的衍生 化當中，可W顯著提高哲基喜樹堿在臨床上的優(yōu)勢。通常在高分子前藥的制備中，選用的載 體有右旋糖酢、血清蛋白、聚己二醇等，其中聚己二醇因其中性、低毒等理化性質(zhì)和良好生 物相容性，是FDA批準的可藥用聚合物之一，它經(jīng)常被應(yīng)用于連接抗癌藥物和治療性蛋白， W提高藥物的溶解度、生物利用度。
[0005] 據(jù)檢索，發(fā)現(xiàn)如下與本申請相關(guān)的專利文獻，具體公開內(nèi)容如下：
[0006] CN101199857公開了一種新型的基于兩親性嵌段聚合物的喜樹堿前體藥物；甲氧 基聚己二醇-聚乳酸與喜樹堿類藥物的結(jié)合物（MPEG-X-PLA-T)。MPEG是甲氧基聚己二醇。 X是連接基團，例如了二酸等。PLA是聚乳酸。T是藥物分子，例如喜樹堿、10-哲基喜樹 堿、7-己基-10-哲基喜樹堿等喜樹堿類藥物。聚乳酸與喜樹堿類藥物通過醋鍵相連接。
[0007] CN1708540提供喜樹堿的水溶性衍生物，它具有優(yōu)異的治療效果，適合用于癌癥 的化學(xué)治療。也就是說，喜樹堿的水溶性高分子等衍生物，通過聚己二醇-聚駿酸聚合物 中的駿酸基團與酪喜樹堿中的酪哲基之間的醋連接而獲得，具有優(yōu)良的持續(xù)釋放效果。 [000引CN102336904A本發(fā)明設(shè)及通式（I)的一種喜樹堿及其衍生物的多價PEG修飾物及 其用途，式中：POLY表示聚己二醇（PEG)殘基，分子量為200至100000化；X表示氨基或 氧；Y表示含有雙氨基的氨基酸結(jié)構(gòu)化合物，其駿基與X成酷胺鍵或醋鍵，向遠端引出多 胺基功能基；n和m表示Y的聚合度，為1至12的任一整數(shù)，r和t表示連接臂亞甲基的 個數(shù)，為1至12的任一整數(shù)，D為喜樹堿類化合物被醋化后的殘基。
[0009] 本申請在現(xiàn)有專利的基礎(chǔ)上提供了一種新的哲基喜樹堿衍生物，擴大了哲基喜樹 堿的用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物及其 應(yīng)用，提供了溶解度和抗癌活性均優(yōu)于哲基喜樹堿的化合物。
[0011] 本法實現(xiàn)目的的技術(shù)方案如下：
[0012] 一種新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物，結(jié)構(gòu)通式如下
[0013] MPEG-X-H或H-X-PEG-X-H
[0014] MPEG是聚己二醇單甲離，PEG是聚己二醇；
[001引X是連接基團；
[0016] H是哲基喜樹堿類藥物分子。
[0017] 而且，所述聚己二醇單甲離和聚己二醇的分子量范圍為300至50000。
[0018] 而且，連接基團包括是鄉(xiāng)氨酸、丙氨酸、半光氨酸等氨基酸和碳酸醋等基團。
[0019] 而且，哲基喜樹堿類藥物包括喜樹堿、7-己基-10-哲基喜樹堿、10-哲基喜樹堿 等。
[0020] 新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0021] 而且，所述腫瘤包括人肝癌、人白血病和人結(jié)腸癌等。
[0022] 新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物在37°C下磯酸緩沖溶液抑=7. 4 里哲基喜樹堿的釋放。
[0023] 而且，所述化合物為下列化合物之一：
[0024]
【主權(quán)項】
1. 一種新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物，其特征在于；結(jié)構(gòu)通式如下 MPEG-X-H或H-X-PEG-X-H MPEG是聚己二醇單甲離，PEG是聚己二醇； X是連接基團； H是哲基喜樹堿類藥物分子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物，其特征在 于；所述聚己二醇單甲離和聚己二醇的分子量范圍為300至50000。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物，其特征在 于；連接基團包括是鄉(xiāng)氨酸、丙氨酸、半光氨酸等氨基酸和碳酸醋等基團。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物，其特征在 于；哲基喜樹堿類藥物包括喜樹堿、7-己基-10-哲基喜樹堿、10-哲基喜樹堿等。
5. 權(quán)利要求1所述的新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物在制備治療抗腫 瘤藥物中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于；所述腫瘤包括人肝癌、人白血病和人結(jié)腸 癌等。
7. 權(quán)利要求1所述的新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物在37°C下磯酸緩 沖溶液抑=7. 4里哲基喜樹堿的釋放。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型水溶性聚己二醇偶聯(lián)的哲基喜樹堿衍生物，其特征在 于；所述化合物為下列化合物之一：
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【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新型水溶性聚乙二醇偶聯(lián)的羥基喜樹堿衍生物及其應(yīng)用，結(jié)構(gòu)通式為MPEG-X-H或H-X-PEG-X-H，X是連接基團，例如纈氨酸，H是藥物分子，例如羥基喜樹堿等，同時涉及前藥的合成及其在37℃磷酸緩沖溶液條件下原藥的釋放。所合成的化合物針對人白血病細胞(K562)、人結(jié)腸癌細胞(HT-29)和人肝癌細胞(HepG2)進行了體外腫瘤細胞抑制活性的測試，結(jié)果顯示這類化合物有著顯著的抗腫瘤活性，并且數(shù)據(jù)顯示羥基喜樹堿的釋放速率和體外活性與所連接的PEG長度以及連接方式密切相關(guān)。本發(fā)明所述化合物在抗腫瘤藥物開發(fā)應(yīng)用方面具有廣闊的前景。
【IPC分類】A61P35-00, A61K47-48, A61P35-02, A61K31-4745, C08G65-00
【公開號】CN104788669
【申請?zhí)枴緾N201510181114
【發(fā)明人】郁彭, 郭娜, 滕玉鷗, 江都, 王璐瑤, 吳丹
【申請人】天津科技大學(xué)
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月15日