鹵化鋅介導(dǎo)的環(huán)化過程得到三環(huán)吲哚的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)方法并特別涉及獲得三環(huán)吲哚化合物的化學(xué)方法。可將本發(fā)明的 方法應(yīng)用于三環(huán)吲哚化合物的合成中，三環(huán)吲哚化合物可用作藥物和放射性藥物。
[0002] 相關(guān)領(lǐng)域描沐 三環(huán)吲哚化合物在本領(lǐng)域中已知并被報道為具有以下活性：作為褪黑激素拮抗劑(Davies1998JMedChem; 41:451-467)、作為分泌磷脂酶A2 抑制劑（Anderson等人EP 0952149A1)、治療阿爾茨海默氏癥（WantanabeW0 99/25340)、治療炎性疾病如感染性休 克（Kinnick等人W0 03/014082和W0 03/016277)和具有對轉(zhuǎn)位子蛋白（TSP0,原先稱作 外周苯二氮雜罩受體）的高結(jié)合親合性（Wadsworth等人（W0 2010/109007))。
[0003] 曾報道，用于合成這些三環(huán)吲哚化合物的方法寬泛地包括苯胺（analine)和溴氧 環(huán)烷羧酸酯之間的縮合反應(yīng)，繼之以氯化鋅存在下的環(huán)化。
[0004]Davies等人（JMedChem1998; 41:451-467)描述了從四氫環(huán)戊[況吲哚、四氫 咔唑和六氫環(huán)庚[況吲哚衍生的褪黑激素激動劑和拮抗劑。該文章中呈現(xiàn)的用于合成這些 化合物的總的機(jī)制包括用適當(dāng)?shù)?-溴-2-氧環(huán)烷羧酸酯處理適當(dāng)?shù)?，甲基苯胺（如下?示），繼之以與氯化鋅反應(yīng)并加熱16個小時：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于生產(chǎn)式z的化合物的方法：
其中： Zi為選自面代或C1_3烷基的R1基； z2為選自氨、哲基、面代、氛基、C烷基、C烷氧基、C氣代烷基或C氣代烷氧基的R2基； Z3為選自Ci_e烷基或-0-lT的R3基，其中iT為Ci_e烷基； Z4為選自0、5、50、5〇2或邸2的34基； Z5為選自CH2、邸2-邸2、CH(邸3)-邸2或CH2-邸2-邸2的R5基； Z6為選自C1_1。烷基或胺保護(hù)基的R6基，或R6為-0-R堪，其中R8為C1_1。烷基、C芳 基、Ch4芳基烷基或哲基保護(hù)基； 其中所述方法包括環(huán)化式Y(jié)的化合物：
其中每個yw與每個2^相同； 其中通過向所述式Y(jié)的化合物的溶液中引入合適溶劑中的面化鋒進(jìn)行所述環(huán)化，其中 所述引入包括第一加入和在所述第一加入的至少6小時后進(jìn)行的第二加入。
2. 權(quán)利要求1所限定的方法，其中所述Ri基位于它所連接的芳基環(huán)的底部位置。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所限定的方法，其中所述R2基位于它所連接的芳基環(huán)的 頂部位置。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所限定的方法，其中所述Ri基為面代。
5. 權(quán)利要求4所限定的方法，其中所述Ri基為氯代。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所限定的方法，其中所述R2基為C烷氧基、C或C氣 代烷氧基。
7. 權(quán)利要求6所限定的方法，其中所述R2基為C1_3烷氧基。
8. 權(quán)利要求7所限定的方法，其中所述R2基為甲氧基。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所限定的方法，其中所述R堪為-0-R7,其中R7為Ci_e烷基。
10. 權(quán)利要求9所限定的方法，其中R7為C烷基。
11. 權(quán)利要求10所限定的方法，其中R7為己基。
12. 權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所限定的方法，其中所述R堪為S、SO、SO2或CH2。
13. 權(quán)利要求13所限定的方法，其中所述R4基為CH2。
14. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所限定的方法，其中所述R堪為CH2、邸2-邸2或 邸2-邸2-邸2。
15. 權(quán)利要求14所限定的方法，其中所述R5基為CH2-邸2。
16. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所限定的方法，其中所述R6基選自Ci_i。烷基或胺保護(hù)基。
17. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所限定的方法，其中所述R6基為-0-R8基，其中R8為C1_1。 烷基、C3_i2芳基、C7_14芳基烷基或哲基保護(hù)基。
18. 權(quán)利要求17所限定的方法，其中R8為哲基保護(hù)基。
19. 權(quán)利要求18所限定的方法，其中R8為苯甲基。
20. 權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所限定的方法，其中所述面化鋒為氯化鋒。
21. 權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所限定的方法，所述方法進(jìn)一步包括將式Z的-C(=0)-Z3 基轉(zhuǎn)化為-C(=0) -Z"基，其中Z"為哲基或NR9RW，其中R9和RW獨(dú)立地為C烷基、C7_1。芳 基烷基或R9和RW連同它們所連接的氮形成含氮C4_e脂族環(huán)，所述含氮的C4_e脂族環(huán)任選地 包括另一選自氮、氧和硫的雜原子。
22. 權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所限定的方法，所述方法進(jìn)一步包括將-N-Z6基轉(zhuǎn)化 為-N-Z"基，其中Zle為氨、C1_1。亞烷基-0H或C1_1。亞烷基-LG，其中LG為離去基團(tuán)。
23. 權(quán)利要求22所限定的方法，其中Zie為C1_1。亞烷基-LG。
24. 權(quán)利要求23所限定的方法，其中Zie為C亞烷基-LG。
25. 權(quán)利要求23或權(quán)利要求24所限定的方法，其中LG為面代或芳基或烷基橫酸醋。
26. 權(quán)利要求25所限定的方法，其中LG為芳基或烷基橫酸醋。
27. 權(quán)利要求26所限定的方法，其中所述芳基或烷基橫酸醋選自甲苯橫酸醋、=氣甲 橫酸醋、硝基苯橫酸醋和甲橫酸醋。
28. 權(quán)利要求23所限定的方法，所述方法進(jìn)一步包括將-N-Z"基轉(zhuǎn)化為-N-Z26基，其 中Z26為Ci_i。亞烷基-1中。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)三環(huán)吲哚化合物的方法，所述方法包括環(huán)化步驟，其中該步驟相對于已知方法得以改進(jìn)。
【IPC分類】C07D209-88
【公開號】CN104797559
【申請?zhí)枴緾N201380062464
【發(fā)明人】S.尼爾森, U.P.莫卡帕蒂
【申請人】通用電氣健康護(hù)理有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2013年11月29日
【公告號】CA2889642A1, EP2925723A1, WO2014083163A1