苯氧基甲基-硝基-咪唑衍生物的制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用作多種藥物的活性組分的苯氧基甲基-硝基-咪唑衍生物（更具體 地1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基）-5-硝基-咪挫，也稱(chēng)為非昔硝挫（€61；[111(^2016)) 的制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 硝基-咪唑衍生物，尤其是包含1-甲基-5-硝基-咪唑?qū)嶓w的分子，是一類(lèi)當(dāng)今 用于治療多種熱帶病的活性成分的代表，所述熱帶病為例如阿米巴?。╝moebiasis)和寄 生蟲(chóng)病（parasitosis)，諸如滴蟲(chóng)?。╰richomoniasis)。具體而言，非昔硝挫為用于治療恰 加斯病（Chagasdisease)和人類(lèi)非洲維蟲(chóng)?。╤umanAfricantrypanosomiasis)(昏睡病 (sleepingsickness))的有希望的候選藥物。
[0003] 過(guò)去已經(jīng)提出了若干種制備所述硝基-咪唑衍生物的方法，其包括所選擇的起始 物質(zhì)的催化縮合反應(yīng)步驟，以及之后如果需要對(duì)中間體化合物進(jìn)行后續(xù)氧化-參見(jiàn)例如 CatalystCommunications8(2007) 1550-1555?？商鎿Q地，根據(jù)US4, 042, 705,使取代的 1-甲基-5-硝基-咪唑分子與苯酚衍生物進(jìn)行縮合，得到1-甲基-2 (苯氧基甲基）-5-硝 基咪唑類(lèi)：i-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基）-5-硝基-咪唑（非昔硝唑）是可遵循其 中所披露的技術(shù)來(lái)制備的多種化合物之一。
[0004] 盡管有先前的努力，但是尚未最優(yōu)地實(shí)現(xiàn)工業(yè)上制備非昔硝唑同時(shí)保持盡可能高 的產(chǎn)率和制藥規(guī)章（pharmaceuticalregulation)所需的純度等級(jí)。同時(shí)觀察到，應(yīng)當(dāng)要 求嚴(yán)格技術(shù)監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵反應(yīng)步驟由以下步驟組成：合成中間體硝基-咪唑衍生物（即US 4, 042, 705中所述的1-甲基-2-氯甲基-5-硝基-咪唑），其隨后與4-甲硫基-苯酚進(jìn)行 縮合。然而，本申請(qǐng)仍未涉及所述中間體2-氯甲基衍生物或其等價(jià)物（烷基、芳基等）的 制備。
[0005] 此外，在一些實(shí)例中，所進(jìn)行的試驗(yàn)已顯示，具體中間體2-氯-烷基或芳基衍生 物，盡管在理論上非常吸引人，但是被證明穩(wěn)定性不佳，雖然處理起來(lái)不危險(xiǎn)。進(jìn)一步觀察 到縮合反應(yīng)照常導(dǎo)致相當(dāng)大量的次要物質(zhì)（雜質(zhì)）且最終導(dǎo)致工業(yè)上難以接受的適度總反 應(yīng)產(chǎn)率。最后但并非最不重要的是，一些反應(yīng)步驟需要不同的溶劑和/或催化劑且不能由 此容許簡(jiǎn)單整合所有反應(yīng)步驟。
[0006] 本發(fā)明避免了迄今所觀察到的所有技術(shù)缺陷并為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供了以高等 級(jí)純度獲得非昔硝唑并且顯然更簡(jiǎn)單和更易于在專(zhuān)門(mén)工廠中實(shí)施的方法。在所附權(quán)利要求 書(shū)中定義本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基）-5-硝基-咪唑（化合物I)的 制備方法，其包括下列步驟：
[0008] a)在粉狀堿金屬碳酸鹽于適于進(jìn)行親核取代反應(yīng)的無(wú)水有機(jī)溶劑中的混懸液的 存在下，使1-甲基-2-羥基甲基-5-硝基-咪唑與甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)以這樣的方式 監(jiān)測(cè)反應(yīng)條件：實(shí)現(xiàn)每種式II和III的次要化合物的面積百分?jǐn)?shù)小于3% ;
[0009]b)將4-甲硫基-苯酚在步驟a)中所述相同有機(jī)溶劑中的溶液加至反應(yīng)介質(zhì)中， 同時(shí)以這樣的方式監(jiān)測(cè)反應(yīng)條件：避免化合物I二聚化成式V化合物；
[0010]c)從反應(yīng)混合物中分離呈其鹽酸鹽形式的化合物I;和
[0011] d)將所述鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成化合物I，并且任選地純化后者。
[0012] 本發(fā)明還涉及借助上述方法所獲得的1 -甲基-2- (4-甲硫基-苯氧基甲基）-5-硝 基-咪唑以及它們作為具體地用于治療多種寄生蟲(chóng)病的藥物的用途，所述寄生蟲(chóng)病具體地 為內(nèi)臟利什曼?。╲isceralleishmaniasis)、恰加斯病和人類(lèi)非洲錐蟲(chóng)病。
[0013] 本發(fā)明實(shí)質(zhì)上在若干個(gè)方面區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)，尤其是當(dāng)考慮到多步化學(xué)工藝時(shí)：
[0014] _在整個(gè)工藝中，使用并保持相同的溶劑；
[0015] _對(duì)于工藝的前兩步，使用并保持相同的催化劑；
[0016]-既不分離也不純化由步驟a)得到的中間體甲磺酰化化合物。
[0017] 此外，還已觀察到，反應(yīng)介質(zhì)中剩余量的次要反應(yīng)產(chǎn)物（化合物II、III和V)并不 損害每個(gè)反應(yīng)步驟的產(chǎn)率或分離出的產(chǎn)物（即鹽酸非昔硝唑和非昔硝唑堿）的純度。
[0018] 當(dāng)與使用現(xiàn)有已知技術(shù)所得到的總產(chǎn)率相比時(shí)，對(duì)表征本發(fā)明的多種參數(shù)進(jìn)行調(diào) 整好的監(jiān)測(cè)將導(dǎo)致特別良好的非昔硝唑的總產(chǎn)率。
[0019] 式i-v將出現(xiàn)在本說(shuō)明書(shū)的單獨(dú)部分中。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，步驟a)包括首先制備粉狀堿金屬碳酸鹽于適于親核反應(yīng)的無(wú)水有 機(jī)溶劑中的混懸液：因此便利地使用碳酸鉀，優(yōu)選地對(duì)于所考慮全部量的最少95%而言， 呈平均粒徑〈0. 1mm的干燥粉末形式。如果不能從一般供應(yīng)商直接得到上述形式，由此將碳 酸鉀就地磨粉直至得到預(yù)定粒徑。
[0021] 上述有機(jī)溶劑適宜地為選自脂族酮的極性非質(zhì)子性有機(jī)溶劑，優(yōu)選為C3-C5脂族 酮，例如丙酮。在相同環(huán)境中還可使用乙腈。根據(jù)本發(fā)明，所選有機(jī)溶劑用于全部工藝的任 意反應(yīng)步驟，甚至包括洗滌操作，例如在最終干燥前洗滌粗品和純化的非昔硝唑晶體。更 具體地就丙酮而言，使用從工業(yè)供應(yīng)商獲得的且展現(xiàn)出例如至少99. 0%純度等級(jí)的無(wú)水產(chǎn) 品。
[0022] 根據(jù)步驟a)，向1-甲基-2-羥基甲基-5-硝基-咪唑的混懸液中加入甲磺酰氯 溶液引發(fā)強(qiáng)烈的放熱反應(yīng)，這需要小心監(jiān)測(cè)加入的持續(xù)時(shí)間和將反應(yīng)溫度穩(wěn)定化至最優(yōu)為 10°c至最高20°C的水平。該類(lèi)型的控制以及加入持續(xù)時(shí)間優(yōu)選用于避免形成副產(chǎn)物例如化 合物II和III;通常所述加入持續(xù)時(shí)間一般為90-150min，優(yōu)選為100-140min。當(dāng)以中試 規(guī)模（pilotplantscale) (5kg)進(jìn)行步驟a)時(shí)，該反應(yīng)步驟將分別產(chǎn)生2%至最多3%面 積的化合物II、1 %至最多3%面積的化合物III。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，不從步驟a)的反應(yīng)介質(zhì)中分離中間體化合物IV，即1-甲基_2_(甲 氧基-甲基磺?；?5-硝基-咪唑，或者換言之，使中間體化合物IV在步驟a)的反應(yīng)介質(zhì) 中保持原樣，或者類(lèi)似地，對(duì)于所述反應(yīng)介質(zhì)，不提?。╳ithdraw)未反應(yīng)的1-甲基-2-羥 基甲基-5-硝基-咪唑。這適用于化合物II和III，令人驚訝的是，它們并不消極地干擾后 續(xù)反應(yīng)步驟。
[0024]根據(jù)本發(fā)明，步驟b)包括將4-甲硫基-苯酚加入到由上述步驟a)中得到的反應(yīng) 介質(zhì)中，其中所述4-甲硫基-苯酚與中間體IV進(jìn)行反應(yīng)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備下式的1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基）-5-硝基-咪挫的方法：
(I) 所述方法包括W下步驟： a) 在粉狀堿金屬碳酸鹽于適于進(jìn)行親核取代反應(yīng)的無(wú)水有機(jī)溶劑中的混懸液的存在 下，使1-甲基-2-哲基甲基-5-硝基-咪挫與甲橫酷氯進(jìn)行反應(yīng)，同時(shí)W該樣的方式監(jiān)測(cè) 反應(yīng)條件；實(shí)現(xiàn)每種下式的次要化合物的面積百分?jǐn)?shù)小于3% :
b) 向所得反應(yīng)介質(zhì)中加入4-甲硫基-苯酪在步驟a)中所述有機(jī)溶劑中的溶液，同時(shí) W該樣的方式監(jiān)測(cè)反應(yīng)條件；避免化合物I二聚化成下式化合物：
C)從反應(yīng)混合物中分離呈其鹽酸鹽形式的化合物I;和 d)將所述鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成化合物I，并且任選地純化后者。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述適于進(jìn)行親核取代反應(yīng)的有機(jī)溶劑為極性非質(zhì)子性有 機(jī)溶劑。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述極性非質(zhì)子性有機(jī)溶劑為脂族酬，尤其是C3-巧脂族酬 且優(yōu)選為丙酬，或者己膳。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中粉狀堿金屬碳酸鹽為碳酸鐘。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其包括；將于與步驟a)中所述相同溶劑中的溶液形 式的甲橫酷氯逐步加至1-甲基-2-哲基甲基-5-硝基-咪挫中，同時(shí)使反應(yīng)介質(zhì)保持在不 超過(guò)20°C的溫度。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其包括；將于與步驟a)中所述相同溶劑中的溶液形 式的4-甲硫基-苯酪加至由步驟a)中得到的反應(yīng)混合物中，同時(shí)使反應(yīng)介質(zhì)保持在不超 過(guò)25°C的溫度并在此后將所得反應(yīng)混合物加熱至40°C。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其包括：向由步驟b)中得到的反應(yīng)混合物中加入預(yù) 熱的水，然后按照步驟C)使式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其包括：從由步驟C)中得到的反應(yīng)混合物中濾出所 述鹽酸鹽，隨后借助存于有機(jī)水性介質(zhì)中的氨使所述鹽酸鹽進(jìn)行堿化。
9. 借助權(quán)利要求1-8的方法所獲得的1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基）-5-硝 基-咪挫。
10. 權(quán)利要求9的1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基）-5-硝基-咪挫，作為藥物用 于治療寄生蟲(chóng)病且具體地用于治療恰加斯病和人類(lèi)非洲錐蟲(chóng)病。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明披露了制備非昔硝唑的方法，所述方法包括下述步驟：a)在粉狀堿金屬碳酸鹽于適于進(jìn)行親核取代反應(yīng)的無(wú)水有機(jī)溶劑中的混懸液的存在下，使1-甲基-2-羥基甲基-5-硝基-咪唑與甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)；b)向所得反應(yīng)介質(zhì)中加入4-甲硫基-苯酚在步驟a)中所述相同有機(jī)溶劑中的溶液；c)從反應(yīng)混合物中分離呈其鹽酸鹽形式的非昔硝唑；和d)將所述鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成非昔硝唑，并且任選地純化后者。
【IPC分類(lèi)】C07D233-94
【公開(kāi)號(hào)】CN104797562
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201280077219
【發(fā)明人】Z·帕坎伊, E·阿拉特亞尼, Z·布吉爾, M·哈桑伊
【申請(qǐng)人】賽諾菲
【公開(kāi)日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2012年11月22日
【公告號(hào)】CA2892334A1, EP2922822A1, WO2014079497A1