西他沙星三元環(huán)中間體制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種西他沙星三元環(huán)中間體制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西他沙星（sitaf loxacin hydrate)化學(xué)名為 7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2. 4] 庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(lR，2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉 羧酸，其結(jié)構(gòu)如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 構(gòu)造三元環(huán)：將丙二酸二甲酯與1，1，2-三溴-2-氟乙烷溶解于無水二甲基甲酰胺 中，分批加入無水碳酸鉀，在25-35°C的水浴中加熱55-60小時，得到溶液蒸干溶劑，得固體 A； (2) 脫溴：將固體A溶于甲醇，以鈀碳為催化劑通氫氣反應(yīng)20-24小時，過濾，蒸干溶劑， 得到油狀液體B ; (3) 去支鏈：將油狀液體B溶解于二甲基甲酰胺和食鹽水混合液，回流反應(yīng)30-35小時， 蒸干溶劑，得到固體C ; (4) 水解：將固體C溶于四氫呋喃和水的混合液并置于冰水浴中，攪拌加入一水合氫 氧化鋰，靜置3-4小時候滴加鹽酸至pH2-3,分液，水相濃縮得固體D ; (5) 手性拆分：將固體D溶于乙醇，攪拌下滴加L-亮氨酰胺的乙醇溶液，升溫至 48-50°C攪拌并保持3-4小時，然后冷卻至室溫繼續(xù)攪拌3-4小時，過濾，濾餅乙醇洗，干燥 得固體E ; (6) 還原：將固體E溶于水，冰浴條件下攪拌并滴加鹽酸至溶液pH2-3,攪拌1-1. 5小 時，蒸干溶劑得固體F ; (7) 氨基引入：將固體F、疊氮磷酸二苯酯和三乙胺溶于叔丁醇，攪拌回流10-12小時， 濃縮得固體G ; (8) 化合：將固體G和對甲基苯磺酸溶于乙腈，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)36-40小時，濃縮，得西他 沙星三元環(huán)中間體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于：所述固體A 的提純方法為將其加入冰水，使用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌至中性，再 加無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，殘余物再溶于乙醚，冰浴下攪拌4小時，過濾得固體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于：所述油狀液 體B的提純方法為將其加入乙酸乙酯，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，78-80°C蒸干 溶劑得固體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于：所述固體C 的提純方法為將其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相水洗，再用飽和食鹽水洗，加無水 硫酸鈉干燥，110-114°C蒸干溶劑得固體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于：所述固體D 的提純方法為將其溶于水，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相水洗，再用飽和食鹽水洗，加無水 硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，殘余物再溶于乙酸乙酯，在攪拌條件下滴加石油醚，過濾得固體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于：所述固體E 的提純方法為將其干燥后再溶于體積比為5:1的乙腈和乙醇混合液，攪拌條件下，50°C恒 溫2小時，再冷卻至室溫，靜置2小時，過濾，濾餅乙腈洗，濾餅抽干濃縮得固體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于：所述固體 F的提純方法為將其溶于水，以二氯甲烷萃取，所得有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干 燥，蒸干溶劑，殘余物加入體積比為1:9的乙酸乙酯和石油醚混合液，室溫?cái)嚢?小時，過濾 得到固體。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于：所述固體G 的提純方法為將其溶于乙酸乙酯，依次以飽和氯化銨溶液洗，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水 洗，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，殘余物再溶于體積比1:10的乙酸乙酯和石油醚混合液，攪 拌3小時，過濾抽干得到固體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，其特征在于：所述西他沙 星三元環(huán)中間體的提純方法為將其溶于體積比1:1的乙酸乙酯和石油醚混合液，攪拌3小 時，過濾抽干得到固體。
【專利摘要】本發(fā)明為一種西他沙星三元環(huán)中間體制備方法，包括將丙二酸二甲酯與1,1,2-三溴-2-氟乙烷反應(yīng)合成固體A，將固體A脫溴得到油狀液體B，將油狀液體B去支鏈得固體C，固體C水解得固體D，固體D利用L-亮氨酰胺手性拆分并還原得固體F，將固體F引入氨基并與對甲基苯磺酸化合為西他沙星三元環(huán)中間體。本發(fā)明方法制取西他沙星三元環(huán)中間體步驟較少，利用手性拆分方法一次分離不需要的異構(gòu)體，成品收率和純度較高，而且更容易放大為規(guī)?；a(chǎn)。
【IPC分類】C07C211-37, C07C209-56, C07C303-32, C07C209-00, C07C309-30
【公開號】CN104803857
【申請?zhí)枴緾N201510118476
【發(fā)明人】吳天俊
【申請人】蘇州納馳生物科技有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年3月18日