一種具有Aβ親和力的熒光化合物及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及特異性分子識別診斷試劑領域，更具體地說，涉及一種具有淀粉樣斑 塊親和力的熒光化合物，以及該類化合物在淀粉樣斑塊的顯像方法中的應用。
[0002]
【背景技術】
[0003] 阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD)是一種進行性發(fā)展的致死性神經退行 性疾病。目前我國已提前進入老齡化社會，大約有600萬人患AD，數(shù)量居世界各國之首，且 患病人數(shù)以每年30萬以上的速度遞增。我國65歲以上人群患病率達7. 2%，且AD患者正 在向年輕化趨勢發(fā)展。AD已成為僅次于心臟病、癌癥、中風的導致老人死亡的第四大殺手。 AD不但嚴重影響中老年人的生活質量，而且給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。由于 AD病因復雜，確切的發(fā)病機理目前仍不清楚，臨床上主要通過評價患者的認知功能損傷來 診斷，確診患者多已進入病程的中晚期而延誤了治療。缺乏有效的檢測手段，已成為AD早 期診斷與治療的重大障礙。
[0004] 在AD患者腦內，以β -淀粉樣蛋白（A β )為主要成分的β -淀粉樣斑塊（A β斑 塊）是AD最為顯著的病理性標志之一。Αβ斑塊在AD發(fā)病前的數(shù)十年已開始出現(xiàn)，是AD 最早的神經組織退化標志和重要病理學特征，淀粉樣級聯(lián)假說提出神經細胞外纖維狀A β 斑塊的形成是AD病理發(fā)生發(fā)展的關鍵事件，并最終導致認知功能障礙（Hardy J，et al. Science. 2002，297(5580)，353 - 356)。近年來，Αβ斑塊形成的預防和逆轉成為治療AD 的目標之一，抑制Αβ斑塊在腦內的產生和蓄積的藥物和療法得到了廣泛研宄。
[0005] 除了 AD外，Αβ斑塊也存在于其他疾病，如腦淀粉樣血管病、淀粉樣心肌病、淀粉 樣多發(fā)性神經病、系統(tǒng)性老年淀粉樣變和伴有淀粉樣變的遺傳性腦出血等。因此，研發(fā)具有 特異性結合Αβ斑塊的配體(Αβ分子探針)引人關注。利用Αβ分子探針和分子成像技術 進行Αβ斑塊的顯像，可實現(xiàn)無創(chuàng)、實時的Αβ斑塊的體內示蹤與檢測，進而為AD等疾病的 早期診斷、療效監(jiān)測以及治療藥物的研宄等提供極大便利。
[0006] 過去的數(shù)年間，已有較多放射性Αβ分子探針進入臨床試驗階段，如[nC]PIB (Klunk WE，et al. Ann. Neurol. 2004，55(3)，306 - 319)、[18F]GE-067 (Koole M，et al. J. Nucl. Med. 2009,50(5), 818-822), [18F]BAY-94-9172 (Rowe CC, et al. Lancet. Neurol. 2008, 7(2), 129-135), [18F]AV-45 (Wong DF, et al. J. Nucl. Med. 2010, 51(6)，913-920)等。但是放射性顯像劑的應用也受一些因素限制，比如放射性顯像劑所 發(fā)出的射線對人體具有一定的輻射損傷、需要醫(yī)療機構配套有生產放射性核素的回旋加速 器、放射性顯像劑須專業(yè)技術人員標記配制等。
[0007] 相較之下，光學成像具有安全無放射性、數(shù)據(jù)采集時間短以及成本低廉等諸多優(yōu) 勢，近年在醫(yī)學診斷等中的應用受到廣泛重視；尤其是新興的近紅外熒光成像技術，在其光 譜范圍內，生物組織的自發(fā)熒光干擾較小，組織背景熒光信號很低，且穿透組織距離可高達 數(shù)厘米。因此，研發(fā)具有Αβ斑塊親和力的熒光顯像劑(分子探針)，將具有非常重要的科學 意義和實際價值。然而目前Αβ熒光分子探針的研宄總體上進展不大?；谏鲜黾夹g背景， 有必要提出一種新的化合物，以做為A β斑塊的熒光顯像劑應用于AD等疾病的早期診斷、 療效監(jiān)測以及治療藥物的研宄。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術問題在于，現(xiàn)有熒光顯像(造影）劑的熒光團常具有較大的分 子結構且?guī)в须姾?，因而不適合應用于腦內Αβ斑塊的顯像劑。本發(fā)明提供一種小分子熒 光化合物，其結構中的推電子基團和拉電子基團，形成推-拉電子作用的共軛結構，并通過 碳碳雙鍵增加 π - π *躍迀的共軛體系，使化合物分子產生的熒光向近紅外光區(qū)移動，同時 其結構整體又滿足了與Aβ斑塊的親和力。
[0009] 本發(fā)明的目的在于提供具有Αβ斑塊親和力的熒光化合物及其應用。
[0010] 為了實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的具有A β斑塊親和力的熒光化合物，統(tǒng)稱為"PTAD 類化合物"，其結構如式（I)所示： 其中，
【主權項】
其中，
1. 一種具有腦內-淀粉樣斑塊親和力的熒光化合物，其特征在于：其結構如式（I)所 示：
n取1、2或3 ; 權利要求1所述的化合物的制備方法，包括以下步驟：取1. 〇 mm〇:
P 1. 〇 mmo:
，溶于10-50 mL乙腈，再加入200 yL哌啶，攪拌下回流3-24小 時；蒸去乙腈，殘余物用水洗滌，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥過夜；乙酸乙酯層旋 蒸得粗產物。
2. 粗產物經柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯：正己烷）分離，得所述的與Af3斑塊具有親和 力的化合物；其中m取0、1或2。
3. 權利要求1所述的化合物在0 -淀粉樣斑塊顯像中的應用。
4. 顯像0 -淀粉樣斑塊的方法，包括： a. 將可檢測量的如權利要求1所述的化合物引入組織或患者； b. 經足量的時間以使化合物與淀粉樣斑塊結合；和 c. 檢測與一個或多個淀粉樣斑塊結合的化合物。
5. 用于顯像0 -淀粉樣斑塊的診斷組合物，其包含權利要求1所述的化合物與藥學上 可接受的載體制成的制劑。
6. 權利要求4所述的檢測，其特征在于：檢測手段為光學顯像。
7. 權利要求1所述的化合物在淀粉樣沉積相關疾病的診斷和治療藥物研宄中的應用， 其特征在于：所述的淀粉樣沉積相關疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
8. -種具有腦內淀粉樣斑塊親和力的熒光化合物，其特征在于：其結構如式（II) 所示：
顯像0-淀粉樣斑塊的方法，包括： a. 將可檢測量的如權利要求8所述的化合物引入組織或患者； b. 經足量的時間以使化合物與淀粉樣斑塊結合；和 c. 檢測與一個或多個淀粉樣斑塊結合的化合物。
9.權利要求8所述的化合物在淀粉樣沉積相關疾病的診斷和治療藥物研宄中的應用， 其特征在于：所述的淀粉樣沉積相關疾病是阿爾茨海默病。
【專利摘要】一種具有Aβ親和力的熒光化合物及其用途，本發(fā)明涉及通式（I）表示的具有Aβ斑塊親和力的熒光化合物（n取1、2或3）以及含有該衍生物的組合物。本發(fā)明還涉及其制法和其在顯像Aβ斑塊的方法中的應用。
【IPC分類】C09K11-06, C07D409-06, A61B5-00, G01N21-64, A61K49-00
【公開號】CN104803993
【申請?zhí)枴緾N201510090935
【發(fā)明人】程妍, 張志榮
【申請人】四川大學
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年3月1日