作為蛋白激酶抑制劑的氮雜環(huán)類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及蛋白激酶(尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，
【背景技術(shù)】
[0002] 通過(guò)生長(zhǎng)因子和蛋白激酶控制的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起著重 要的作用。在正常細(xì)胞的生長(zhǎng)中，生長(zhǎng)因子(如I 3DGF或EGF等）通過(guò)受體活化(如ErbB2、 EGFR JDGFR 等）激活 MAP (Mitogen-activating protein)激酶信號(hào)傳導(dǎo)通道。Ras/Raf/ Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制是細(xì)胞生長(zhǎng)最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長(zhǎng)因子受體 或其下游的蛋白激酶發(fā)生基因突變或過(guò)度表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的生長(zhǎng)失去控制，最終導(dǎo)致 癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制被持續(xù)的活化，從而導(dǎo)致了 一些生長(zhǎng)因子的持續(xù)產(chǎn)生，最后導(dǎo)致了細(xì)胞的生長(zhǎng)失去了控制，從而癌變。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明， 50%的結(jié)腸癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導(dǎo)致的；60%以上的惡性黑色素瘤是 由于bRaf基因突變所導(dǎo)致的。研究表明，在多種癌癥中均發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)傳導(dǎo) 機(jī)制被連續(xù)的活化或過(guò)度的活化，如胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、乳腺癌等 等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物 其中
R1選自氫*、鹵素、氛基、硝基、置氣基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、疏基、 Crk烷硫基、鹵代Ci-k烷硫基、羧基、-0C(0)H、氨基、c「c1(l烷基、c2-c 1(l烯基、c2-c1(l炔基、 c3-c 1(l環(huán)烷基； R2選自氫、鹵素、硝基、疊氮基、羥基、Q-Q烷基、Q-k烷氧基、鹵代Q-Cw烷氧基、 Crk烷硫基、鹵代Ci-k烷硫基、羧基、-0C(0)H、氨基、c2-c1(l烯基、c 2-c1(l炔基、c3-c1(l環(huán)烷 基； R3選自Ci-Cu烷基，其中所述的烷基可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代； 選自氫*、C「C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12環(huán)烷基、C3-C12環(huán)烷基CfC12烷基、CfCu烷基C3_C12環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可以各自獨(dú)立地被一個(gè)至二個(gè)選自 以下的基團(tuán)任意取代：-〇Ra、-NRaRb、-NRaC(0)Rb、雜環(huán)烷基和雜環(huán)芳香基，此處所述雜環(huán)烷 基和雜環(huán)芳香基可被一個(gè)至三個(gè)選自以下的取代基任意取代烷基、-ORa、-NRaRb ;
X代表式⑴： 其中 Y 選自 0、-0NR8、-NR80、-NR8C (0)、-NR8S02 ; Z選自氫、CfC5亞甲基鏈，所述亞甲基可被一個(gè)至三個(gè)W'任意取代； R8選自氫、CrC12烷基、-C0R 9，所述烷基可被鹵素、-ORa、-NRaRb任意取代； R9選自氫、CrC12烷基，所述烷基可被鹵素、-ORa、-NRaRb任意取代； R8和R9既可與Z的烷基鏈相連，也可通過(guò)與W中的Ra或Rb代表的基團(tuán)相連形 成雜環(huán)； 或X代表式（ii):
其中 t和Y2可以相同也可以不同，它們各自獨(dú)立地代表單鍵、-C(0)-、-C(0) 0_、_0_、_0C (0)_、_NRa_、_S02 _; Z'代表Ci-Cm鏈烴基，所述烴基可被一個(gè)至三個(gè)W'任意取代； 在上述式（i)和式（ii)中， W和W'可以相同也可以不同，它們各自獨(dú)立地選自鹵素、c「c5烷 基、-0-、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-鹵素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-S0 2Ra、-NRaR b、-NRaCORb、-NRaS02Rb、-S02NRaRb、雜環(huán)烷基或雜環(huán)芳香基，所述雜環(huán)烷基和雜環(huán)芳香基可 被一個(gè)至三個(gè)選自以下的取代基任意取代烷基、-ORa、-NRaRb ;所述烷基可被羥基、 烷氧基或氨基任意取代； 上述基團(tuán)除〇鹵素外均可相互連接形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可 以被選自以下的取代基任意取代：_〇Ra、-NRaRb、被-ORa任意取代的烷基； Ra和Rb可以相同也可以不同，它們各自獨(dú)立地選自氫、烷基，所述烷基可被一個(gè) 至三個(gè)選自以下的取代基任意取代：羥基、烷氧基、氨基。
2. 權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物， 其中X代表式（i):
3. 權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物， 其中 Y 選自-〇-、-nr8o-、-NR8C (0) -、-NR8S02-; Z 選自氫、-ch2-、- (CH2) 2_、- (CH2) 3_、-CH2 (CH3) CH2-、-CH2C (CH3) 2_、-CH2C (CH3) 2CH2-、-CH 2c (ch2ch2)ch2-； r8 選自氫、甲基、-coh、-coch3、-coch2ch3、-coch(ch3)2、-coch 2oh; w和w'可以相同也可以不同，它們各自獨(dú)立地選自氫、羥基、甲基、-o (ch2) 2oh、-c (0) 0 CH3、-C0NHCH3、-C0NHCH2CH 3、-C0NHCH (CH3) 2、-CON (CH3) 2、-NHCH3、-NH (CH2) 20H、-NHC0CH3、-NHC0CH 2CH3、-NHC0CH(CH 3)2、-SCH3、-S0CH3、1H-咪唑-2-基、嗎啡啉-4-基、4-羥基哌啶基。
4. 權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物， 其中X代表式（ii):
5. 權(quán)利要求4的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物， 其中X選自
Z'選自鏈烴基，所述烴基可被一個(gè)至三個(gè)W'任意取代； W' 選自 CrC3 烷基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-C0-鹵素、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-S0R a、-S02Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaS02Rb、-S02NRaRb ; Ra和Rb可以相同也可以不同，它們各自獨(dú)立地選自氫、烷基，所述烷基可被一個(gè) 至三個(gè)選自以下的取代基任意取代：羥基、Ci-Q烷氧基、氨基； 或者采用如下方案代替 其中X選自
Z'選自-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-，其中任意氫原子均被一個(gè)至三個(gè)W'任意 取代； W'選自羥基、Ci-Q烷基。
6. 權(quán)利要求5的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物， 其中X選自
7. 權(quán)利要求1-6的任一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R:選自氣、氣、漠、鵬、Ci-C4烷氧基、Ci-C4燒硫基、鹵代-Ci-C4烷氧基、鹵代-Ci-C4燒硫 基、Ci_C4烷基、鹵代Ci_C4烷基C2_C4烯基、C2_C4炔基； r2選自氫、鹵素或c「c4烷基； R3選自未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的CfC4烷基； R4為未取代的或被1至6個(gè)羥基取代的Ci-C；烷基、c3-c4環(huán)烷基、c3-c4環(huán)烷基Ci-C；烷 基或烷基c3-c4環(huán)烷基； 或采用如下方案代替 札選自溴、碘、crc2烷硫基、鹵代-Ci-Q烷硫基、CrC2烷氧基、鹵代-Ci-Q烷氧基Xi-Q烷基、鹵代Ci_C2烷基、C2_C3烯基、C2_C3炔基； R2選自氫、氟、氯、溴或烷基； R3選自未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代的CfC2烷基； R4為未取代的或被1至3個(gè)羥基取代的Ci-Q烷基、c3-c4環(huán)烷基、c3-c4環(huán)烷基Ci-Q烷 基或Ci-Q烷基c3-c4環(huán)烷基； 或采用如下方案代替 札選自溴、碘、甲硫基、三氟甲硫基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔 基； r2選自氟、氯或甲基； r3 選自甲基、乙基、-ch2f、-chf2、-ch2ch2f; R4選自2-羥基乙基、3-羥基乙基、2, 3-二羥基丙基、1-羥甲基-2-羥基乙基、2-甲 基-3-羥基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或1_(2, 3-羥基丙基）環(huán)丙基。
8.權(quán)利要求1的式（I)化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中所述化 合物選自：



9.權(quán)利要求1的式（I)化合物的制備方法，包括： (A)路線1
其中化合物V的合成參照上述路線1。 (C) 當(dāng)式（I)的化合物中Ri代表烯基或炔基時(shí)，式（I)的化合物按照下述路線3制備： 其中化合物XII的合成參照上述路線1或2
均可。 (D) 式（I-1-a)化合物按照下述路線4制備：
其中，化合物X和VIII的合成分別參考上述路線2和1。 (E) 式（I-1-b)化合物按照下述路線5制備：
其中，化合物X和VIII的合成分別參考上述路線2和1。 (F) 式（I-1-c)化合物按照下述路線6制備：
其中，化合物XVII和I-1-b的合成參考上述路線5。 (G) 式（I-2-A)化合物按照下述路線7制備：
(H)式（I-2-A)化合物按照下述路線8制備：
10. -種包括式（I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和/或溶劑化物的藥用組合物。 式（I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物用于制造治療哺乳動(dòng)物的腫瘤、慢 性炎癥疾病、炎癥性腸道疾病、皮膚病、糖尿病、眼部疾病、與哺乳動(dòng)物的血管發(fā)生或血管再 生相關(guān)的疾病、與慢性疼痛相關(guān)的疾病、和其它由Mek級(jí)聯(lián)調(diào)制的疾病的藥物的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種作為蛋白激酶抑制劑的氮雜環(huán)類化合物及其制備方法，即式(I)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中R1、R2、R3、R4和X如說(shuō)明書中所定義。這類化合物是蛋白激酶抑制劑，尤其是蛋白激酶抑制劑Mek抑制劑，并且可用于治療哺乳動(dòng)物中癌癥和炎癥。本發(fā)明還公開了式(I)化合物的制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物。
【IPC分類】A61K31-4412, C07D401-12, A61P27-02, A61P1-04, A61K31-5355, A61K31-4545, C07D413-06, A61K31-539, A61K31-5377, A61P25-04, A61P17-00, A61P3-10, C07D213-82, C07D401-06, A61P35-00, A61P29-00, A61P9-10, A61K31-4439
【公開號(hào)】CN104803996
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410039662
【發(fā)明人】田紅旗
【申請(qǐng)人】天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2014年1月27日