新型含氮氧自由基的二茂鐵衍生物的制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一例結(jié)構(gòu)新穎的含氮氧自由基的二茂鐵衍生物，具體 涉及該二茂鐵衍生物的制備及含該化合物的藥物組合物及用途。
[0002] 該化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞株A549和乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的增值具有很強(qiáng)的抑制活 性。該化合物抗癌活性廣譜，可作為治療腫瘤、癌癥等疾病的候選藥物或先導(dǎo)化合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 癌癥已成為世界范圍內(nèi)最重要的致死性疾病，發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥患者死亡率也很高。 癌癥可于任何年齡在各種器官及組織中發(fā)生，導(dǎo)致死亡的主要癌癥種類有：肺癌、胃癌、肝 癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等。近年來(lái)，肺癌成為發(fā)病率最高的惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO) 統(tǒng)計(jì)：2008年全世界被診斷為肺癌的人數(shù)為1，600, 000人，占癌癥總發(fā)病人數(shù)的13%，死 亡人數(shù)1，400,000億，占癌癥總死亡人數(shù)的18%(>11^1六，6七31.〇六〇311〇61']\〇1;[11· 2011，61: 69-90) ;2010年，美國(guó)新增肺癌患者222, 520人，死亡人數(shù)157,330,其中死于非 小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者占肺癌總死亡人數(shù)的85%0011^14，6七31.0六0311061']\〇1;[11· 2010，60: 277-300)。從我國(guó)近年來(lái)城鄉(xiāng)前10位惡性腫瘤構(gòu)成來(lái)看，肺癌已代替肝癌成 為我國(guó)首位致死的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤死亡的22. 7% (She J, etal. Chest. 2013， 143(4): 1117-1126)。乳腺癌是全世界婦女目前面臨的最為常見(jiàn)的癌癥，每年約有138萬(wàn) 乳腺癌新發(fā)病例及45. 8萬(wàn)例死亡。據(jù)報(bào)道：美國(guó)每年新增232, 340例乳腺癌患者。2011 年，美國(guó)有接近40, 000女性死于乳腺癌；印度每年有100, 000新增乳腺癌患者被確診，而且 每 28 位女性中有 1 位會(huì)患乳腺癌（Yadav D K, et al. Curr. Med. Chem. 2014，21(9): 1160-1170);在我國(guó)，乳腺癌也成為女性最常見(jiàn)的癌癥，截止2008年，我國(guó)總計(jì)有169, 452 例新發(fā)乳腺癌患者，449, 08例死亡，分別占世界的12. 2%和9. 6%。我國(guó)乳腺癌全年檢出人 數(shù)是歐洲（2008年共計(jì)332, 000例，總?cè)丝谒膬|九千八百萬(wàn)）的一半，與美國(guó)（2008年共計(jì) 182, 000例，總?cè)丝谌齼|零四百萬(wàn)）基本相當(dāng)。如果這一趨勢(shì)保持不變，到2021年，我國(guó)乳 腺患者將高達(dá)250萬(wàn)，發(fā)病率將從不到60例/10萬(wàn)女性（年齡在55歲到69歲之間）增加 到超過(guò) 100 例/10 萬(wàn)女性（Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014，15: e279-289)。就全 球來(lái)看，女性患乳腺癌數(shù)量在不斷增加，乳腺癌對(duì)婦女的生存造成巨大威脅。結(jié)腸癌和直腸 癌統(tǒng)稱大腸癌，是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，平均每年遞增2%，在歐美國(guó)家 病死率居腫瘤死亡的第2位，2003年美國(guó)大腸癌新發(fā)展病例數(shù)和死亡率均居第3位（徐富 星.國(guó)際消化病雜志.2006，26(6): 365-366)。近年來(lái)我國(guó)大腸癌的發(fā)病率以極快的速 度上升，就全國(guó)范圍而言，大腸癌已上升至惡性腫瘤發(fā)病的第4位，在一些經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的 城市中，如上海已高居第2位（李德録，等。中國(guó)腫瘤.2011，20(6): 413-418)。
[0004] 然而大部分癌癥發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中期至晚期，臨床治療總體效果較差，尤其是多藥耐 藥性的不斷出現(xiàn)，使得癌癥的治療困難重重。因此，必須開(kāi)發(fā)出活性高、副作用低的新型抗 癌藥物來(lái)滿足臨床的需求。
[0005] 二茂鐵（Ferrocene)是1951年由Kealy和Pauson等合成的一種具有獨(dú)特的夾心 結(jié)構(gòu)化合物，二價(jià)鐵離子被夾在兩個(gè)平面環(huán)之間互為交錯(cuò)構(gòu)型。隨著研宄的不斷深入，國(guó)內(nèi) 外已經(jīng)合成了結(jié)構(gòu)各異的二茂鐵衍生物，尤其是在藥物化學(xué)領(lǐng)域，二茂鐵衍生物顯示出更 為突出的活性：E. I. Edwards等將二茂鐵引入青霉素和頭孢菌素后，其殺菌活性大大提高 (E. I. Edwards, et al. J. Organomet. Chem. 1975，85: C23) ;A. R. Tajcrak 等研宄 表明二茂鐵衍生物具有殺蟲(chóng)活性；A. Rosenefeld等研宄表明二茂鐵修飾的順鉑衍生物具 有相當(dāng)強(qiáng)的抑制白血病活性，而且其腎毒比cis-DDP低的多（A. Rosenfeld, etal. Inorg. Chim. Acta. 1992，201:219) ;E.I. Klimova等人研宄表明含環(huán)丙烷的二茂鐵衍生物具有 較強(qiáng)的抗炎活性（E. I. Klimova, etal. J. Organomet. Chem. 2012，708-709: 37-45); X. F. Huang等合成了一系列含吡唑環(huán)的二茂鐵衍生物，活性研宄表明部分化合物具有比 5-氟尿喃啶強(qiáng)的抗癌活性（X. F. Huang, etal. J. Organomet. Chem. 2012，706-707: 113-123) ;W. Liu等合成了一系列二茂鐵脲衍生物，活性研宄表明部分化合物具有較強(qiáng)的 抑制HIV-1 蛋白酶活性（W. Liu, et al. Appl. Organomet. Chem. 2012，26: 189-193)。
[0006] 美國(guó)專利申請(qǐng)8426462B2公開(kāi)了含芳香環(huán)的二茂鐵衍生物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株 MDA-MB-231和前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3具有很強(qiáng)的抑制活性。
[0007] 近年來(lái)，我們致力小分子抗癌/抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性方面 的研宄。二茂鐵作為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)合成的先導(dǎo)化合物（E. W. Neuse. J. Inorg. Organomet. P. 2005, 15(1):3-32; S. S. Braga, et al. Organometallics, 2013, 32: 5626-5639)。鑒于此，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了系列結(jié)構(gòu)新穎的二茂鐵衍生物，并研宄了其初步的抗 癌活性，結(jié)果表明大部分化合物具有比陽(yáng)性藥吉非替尼更強(qiáng)的抗癌活性（雍建平，等.申 請(qǐng)公開(kāi)號(hào)CN103601762A)。基于我們?cè)趯＠暾?qǐng)公開(kāi)號(hào)CN103601762A中取代的良好成果， 我們繼續(xù)設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)新穎的二茂鐵衍生物，以期發(fā)現(xiàn)可用于臨床先導(dǎo)化合物或候選化合 物。在本申請(qǐng)中，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的含氮氧自由基的二茂鐵衍生物（I)。體外 抗癌活性研宄表明該化合物對(duì)肺癌細(xì)胞株A549和乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有很強(qiáng)的抑制活 性。該化合物可作為治療腫瘤、癌癥等疾病的候選藥物或先導(dǎo)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于，提供一種式（I)所示的含氮氧自由基的二茂鐵衍生物。體 外抑人肺癌細(xì)胞株A549和乳腺癌細(xì)胞株MCF-7研宄結(jié)果表明：該化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞株 A549和乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有較強(qiáng)的抑制活性，可作為抗癌藥物的候選化合物或先導(dǎo)化 合物。
[0009] 本發(fā)明通過(guò)如下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：下式（I )所示的含氮氧自由基的二茂鐵衍生 物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
【主權(quán)項(xiàng)】
(I )〇
1. 一種式（I)所示的含氮氧自由基的二茂鐵衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化 物
2. -種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1中所述的含氮氧自由基的二茂鐵衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還含有賦形劑或 載體或稀釋劑；其中至少有一種選自填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐 劑和包衣材料的藥學(xué)可接受的輔助材料。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為制劑形式， 優(yōu)選為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑；優(yōu)選地，所述制劑選自片劑、分散片、腸溶 片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑、注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液或小 輸液。
5. -種含有權(quán)利要求1所述的含氮氧自由基的二茂鐵衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或其溶劑化物或含有權(quán)利要求2-4所述的藥物組合物在制備抗腫瘤或癌癥藥物中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤或癌癥是與EGFR過(guò)渡表達(dá)和 /或活性過(guò)高的癌癥；更優(yōu)選地，所述腫瘤或癌癥選自：膀胱癌，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，乳 腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，頭頸癌，結(jié)腸癌，咽癌，和胰腺癌等，更是非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用。
7. -種含氮氧自由基的二茂鐵衍生物的制備方法，以二茂鐵甲醇和三聚氯氰為起始原 料，在冰浴至回流條件下，在干燥的有機(jī)溶劑體系中催化反應(yīng)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：催化反應(yīng)自然升至室溫反應(yīng)，接著進(jìn) 行回流反應(yīng)，采用TLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液減壓濃縮，剩余物直接柱分離，用（: 酸，5:1-2:1)流動(dòng)相洗脫即得含氮氧自由基的二茂鐵衍生物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于：所述二茂鐵甲醇和三聚氯氰摩 爾比為3. 5:1 ;所述的催化劑選自DMAP，NMM或三乙胺及無(wú)機(jī)堿等，催化劑與二茂鐵甲醇摩 爾比為1:1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑選自苯，甲苯，二甲 苯，二氯甲烷，乙腈，DMF，四氫呋喃，四氯化碳或離子液體。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種新型含氮氧自由基的二茂鐵衍生物的制備方法及其用途，式(I)所示的含氮氧自由基的二茂鐵衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物或溶劑化物。(I)以式(I)所示的二茂鐵衍生物對(duì)肺癌細(xì)胞株A549和乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的增值具有很強(qiáng)的抑制活性，可作為治療癌癥、腫瘤等疾病的候選化合物或先導(dǎo)化合物。
【IPC分類】C07F17-02, A61K31-555, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104804047
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510147804
【發(fā)明人】雍建平, 盧燦忠
【申請(qǐng)人】廈門稀土材料研究所
【公開(kāi)日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年3月31日