一種用于制備3-氨基-n-環(huán)丙基-2-羥基-己酰胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備藥物中間體的技術(shù)領(lǐng)域，特別地，涉及一種用于制備3-氨 基-N-環(huán)丙基-2-羥基-己酰胺的方法。 技術(shù)背景
[0002] 本發(fā)明中所涉及的化合物是3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基-己酰胺，其是一個(gè)中間 體用于制備藥物產(chǎn)品，諸如抗病毒藥物。例如，該化合物可以用來(lái)合成特拉匹韋，特拉匹韋 是啊一種用于治療丙型肝炎的藥物。
[0003] 專利申請(qǐng)WO 2005058821 A披露了一種如下的制備方法：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制備3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基-己酰胺的方法，該方法包括以下步驟： (a) 將反式-2-己烯酸或其C1-C4烷基酯進(jìn)行環(huán)氧化并且可任選地進(jìn)行酯化以獲得 3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸或其(^-(；烷基酯； (b) 將所述3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸或其(^-(；烷基酯通過(guò)腈進(jìn)行開環(huán)并且可任選地 進(jìn)行酯化以形成3-氨基-2-羥基己酸或其C 1-CJ^基酯；并且 (c) 將所述3-氨基-2-羥基己酸或其C1-C4烷基酯與環(huán)丙基胺進(jìn)行反應(yīng)以形成3-氨 基-N-環(huán)丙基-2-羥基-己酰胺。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟（a)中，將反式-2-己烯酸進(jìn)行環(huán)氧化以獲 得3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸，隨后將其進(jìn)行酯化以獲得3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸(^-(；烷 基醋。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟（b)中，將3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸或其 C1-C4烷基酯與腈進(jìn)行反應(yīng)以形成中間體2-取代-4-丙基-4, 5-二氫-噁唑-5-甲酸或其 C1-C4烷基醋，隨后將該中間體的噁唑環(huán)進(jìn)行打開以形成3-氨基-2-羥基-己酸或其C ^C4 烷基醋。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟（b)中，將3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸C ^C4 烷基酯與腈進(jìn)行反應(yīng)以形成2-取代-4-丙基-4, 5-二氫-噁唑-5-甲酸C1-C4烷基酯，隨 后將其進(jìn)行開環(huán)以形成其3-氨基-2-羥基己酸或C 1-CJ^基酯。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中將該噁唑環(huán)進(jìn)行打開以形成3-氨基-2-羥基己酸， 將其進(jìn)行酯化以形成3-氨基-2-羥基己酸C 1-CJ^基酯。
6. 如權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述3-氨基-2-羥基-己酸和3-氨 基-2-羥基-己酸C1-C 4烷基酯是以酸加成鹽的形式，優(yōu)選鹽酸鹽。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟（c)中，將3-氨基_2_羥基-己酸C ^(^燒 基酯與環(huán)丙基胺進(jìn)行反應(yīng)以形成3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基-己酰胺。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述3-氨基-2-羥基己酸-C ^(^烷基酯是以酸加 成鹽的形式，優(yōu)選鹽酸鹽。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟（a)中，所述環(huán)氧化作用是在一種或多種催 化劑的存在下通過(guò)與過(guò)氧化氫反應(yīng)來(lái)完成。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述反式-2-己烯酸或其C ^C4烷基酯、催化劑、 過(guò)氧化氫的摩爾比是1 : 0.1-0. 2 : 2. 0-2. 5。
11. 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述一種或多種催化劑選自下組，該組由以下 各項(xiàng)組成：鎢酸鈉、氯化十六烷基吡啶鑰和12-磷鎢酸鹽。
12. 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述環(huán)氧化作用是在一種水溶液中實(shí)施的。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中在過(guò)氧化氫添加之前將該溶液的pH調(diào)節(jié)到5-6。
14. 如權(quán)利要求2或5所述的方法，其中所述酯化是通過(guò)使用一種或多種酯化劑進(jìn)行 的。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述酯化劑是硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
16. 如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中所述形成該噁唑中間體的反應(yīng)是通過(guò)在一種或 多種催化劑的存在下與腈進(jìn)行反應(yīng)而進(jìn)行的。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述一種或多種催化劑選自下組，該組由 以下各項(xiàng)組成：濃硫酸、發(fā)煙硫酸、三氟化硼醚化物、以及三氟化硼乙腈。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中，所述腈、催化劑、和3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲 酸或3_丙基環(huán)氧乙燒_2_甲酸C1-C 4烷基醋的摩爾比是5_10 : 1_1.2 : 1。
19. 如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中所述噁唑中間體的開環(huán)反應(yīng)是在一種水溶液中 進(jìn)行的。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述開環(huán)反應(yīng)是在濃鹽酸的存在下進(jìn)行的。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述2-甲基-4-丙基-4, 5-二氫-噁唑-5-甲 酸或其C1-C4烷基酯、水、濃鹽酸的質(zhì)量比是I : 1.0-3. 0 : 1.0-3. 0。
22. 如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中3-氨基-2-羥基己酸通過(guò)與一種C ^C4烷基 醇反應(yīng)進(jìn)行酯化。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述酯化反應(yīng)是在亞硫酰氯的存在下進(jìn)行的。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述C ^C4烷基醇、亞硫酰氯、3-氨基-2-羥基己 酸的摩爾比是8-10 : 1-1.5 : 1。
25. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟（c)中，所述與環(huán)丙基胺的反應(yīng)是在一種醇 溶劑中進(jìn)行的。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述3-氨基-2-羥基己酸C ^C4烷基酯和環(huán)丙 基胺的摩爾比是1 : 2_5。
27. 如權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述C ^C4烷基是甲基。
28. 如權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腈是乙腈。
29. 如權(quán)利要求1、27、或28所述的方法，該方法包括以下步驟： (1) 將反式-2-己烯酸進(jìn)行環(huán)氧化以獲得3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸； (2) 將所述3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸進(jìn)行酯化以獲得3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸甲酯； (3) 將所述3-丙基環(huán)氧乙烷-2-甲酸甲酯與乙腈進(jìn)行反應(yīng)以形成2-甲基-4-丙基-4， 5-二氫-B惡唑-5-甲酸甲酯； (4) 將所述2-甲基-4-丙基-4, 5-二氫-噁唑-5-甲酸甲酯通過(guò)鹽酸進(jìn)行開環(huán)以形成 3_氨基-2-羥基己酸鹽酸鹽； (5) 將所述3-氨基-2-羥基己酸鹽酸鹽進(jìn)行酯化以形成3-氨基-2-羥基己酸甲酯鹽 酸鹽；并且 (6) 將所述3-氨基-2-羥基己酸甲酯鹽酸鹽與環(huán)丙基胺進(jìn)行反應(yīng)以形成3-氨基-N-環(huán) 丙基-2-羥基-己酰胺。
【專利摘要】本發(fā)明披露了一種用于制備3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基-己酰胺的方法。本發(fā)明涉及藥物中間體的制備的技術(shù)領(lǐng)域。該方法使用反式-2-己烯酸作為起始材料，通過(guò)環(huán)氧化作用、經(jīng)腈開環(huán)、酰胺化等步驟以獲得最終產(chǎn)物3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基-己酰胺。該方法使用容易可獲得的材料，需要溫和的反應(yīng)條件，以及采用穩(wěn)定的過(guò)程。因此，該方法適用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C231-02
【公開號(hào)】CN104812733
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380031068
【發(fā)明人】林邦平, 王忠美, 郭斌
【申請(qǐng)人】詹森藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2013年6月12日
【公告號(hào)】EP2861557A1, WO2013186248A1