柚皮素異煙酰胺共晶的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及柚皮素異煙酰胺共晶及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 對(duì)于藥物活性成分，其結(jié)晶形式不同具有不同的理化性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、溶解度、溶 出速率、穩(wěn)定性等。研宄表明，藥物共晶能夠利用藥物分子中含有的能夠形成分子間作用力 的官能團(tuán)，將藥物活性成分和合適的共晶形成物通過(guò)氫鍵或其他非共價(jià)鍵作用力結(jié)合形成 API-CCF超分子復(fù)合物，從而有效改善藥物本身的理化性質(zhì)及藥效，是藥物固體制劑的一個(gè) 新選擇。由于藥物共晶的形成不會(huì)破壞藥物活性成分的共價(jià)鍵，因此是一種很好的改善藥 物性質(zhì)的手段。
[0003] 柚皮素為白色針狀結(jié)晶，溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯。其化學(xué)名為4'，5，7-三羥基 二氫黃酮，分子式和分子量分別為〇 15111205和272. 25,恪點(diǎn)為250~252?！鉉。柚皮素是柚皮 苷的苷元，屬二氫黃酮類化合物，具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗氧化、止咳祛痰、降血脂、 抗癌抗腫瘤、解痙和利膽、預(yù)防和治療肝病、抑制血小板凝結(jié)、抗粥樣動(dòng)脈硬化等作用，可被 廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥、食品等領(lǐng)域，具有較大的開(kāi)發(fā)價(jià)值，但由于柚皮素兒乎不溶于水，溶解 性較差導(dǎo)致口服吸收生物利用度極低，極大地限制了臨床的應(yīng)用。本發(fā)明制備得到一種柚 皮素異煙酰胺共晶，該共晶能夠顯著改善柚皮素的溶解度和溶出速率等特性，從而達(dá)到提 高其口服吸收的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種柚皮素異煙酰胺共晶。
[0005] 本發(fā)明制備的柚皮素異煙酰胺共晶具有如下特征：
[0006] 1、粉末X射線衍射
[0007] 儀器：D8 Advance X射線衍射儀（德國(guó)Bruker)
[0008]靶：Cu-Ka輻射
[0009]波長(zhǎng)：1.5406 A
[0010] 管壓：40kV
[0011] 管流：40mA
[0012] 步長(zhǎng)：0.02°
[0013] 掃描速度：4° /min
[0014]結(jié)果：柚皮素異煙酰胺共晶在 5.25°、9.58°、13.05°、13.80°、19.79°、 22.90。、24.86。、27.15。、28.39。等處有特征峰。
[0015] 2、差示掃描量熱法（DSC):
[0016] 儀器：NETZSCH DSC 204差示掃描熱分析儀（德國(guó)）
[0017] 范圍：50-300°C
[0018] 升溫速度：10°C/分鐘
[0019] 結(jié)果：柚皮素異煙酰胺共晶在198. 8°C有強(qiáng)吸熱峰。
[0020] 3、紅外光譜：
[0021] 儀器：Nicolet Impact410型紅外光譜儀（美國(guó)Nicolet公司）
[0022] 結(jié)果：柚皮素異煙酰胺共晶在3379. 1、3182. 8、1701. 4、1659. 5、1638. 5CHT1有特征 紅外吸收峰。
[0023] 4、化學(xué)計(jì)量比：
[0024] 柚皮素異煙酰胺共晶中柚皮素與異煙酰胺的摩爾比為1 : 2。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供制備柚皮素異煙酰胺共晶的方法。
[0026] 本發(fā)明制備柚皮素異煙酰胺共晶的方法有兩種，分別是混懸液結(jié)晶法和溶劑揮發(fā) 法。
[0027] 所述的混懸液結(jié)晶法是將柚皮素和異煙酰胺加入到燒杯中，加入約20倍柚皮素 質(zhì)量的有機(jī)溶劑，室溫?cái)嚢?2h，并將所得混懸液過(guò)濾，產(chǎn)物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素 異煙酰胺共晶。異煙酰胺的用量是柚皮素的1. 6~2. 5倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選異煙酰胺的用量 為柚皮素用量的1.8-2.2倍摩爾當(dāng)量。所述有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯，優(yōu)選乙 醇。
[0028] 所述溶劑揮發(fā)法是將柚皮素和異煙酰胺完全溶解于適量的有機(jī)溶劑中，所得溶液 于室溫?fù)]發(fā)，產(chǎn)物置真空干燥箱干燥，即得柚皮素異煙酰胺共晶。異煙酰胺的用量是柚皮素 的1. 6~2. 5倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選異煙酰胺的用量為柚皮素用量的1. 8-2. 2倍摩爾當(dāng)量。所 述有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、乙腈，優(yōu)選乙酸乙酯。
[0029] 本發(fā)明中公開(kāi)的柚皮素異煙酰胺共晶與柚皮素晶體、柚皮素異煙酰胺晶體物理混 合物的粉末X射線衍射、DSC和紅外光譜特征均不同，因此所述結(jié)晶形態(tài)是一種完全不同于 柚皮素晶體的固體形態(tài)。
【附圖說(shuō)明】
[0030]圖1是柚皮素的粉末X射線衍射圖。
[0031]圖2是柚皮素異煙酰胺晶體物理混合物的粉末X射線衍射圖。
[0032] 圖3是柚皮素異煙酰胺共晶的粉末X射線衍射圖。
[0033] 圖4是柚皮素的DSC圖。
[0034] 圖5是柚皮素異煙酰胺晶體物理混合物的DSC圖。
[0035] 圖6是柚皮素異煙酰胺共晶的DSC圖。
[0036] 圖7是柚皮素的紅外光譜圖。
[0037] 圖8是柚皮素異煙酰胺晶體物理混合物的紅外光譜圖。
[0038] 圖9是柚皮素異煙酰胺共晶的紅外光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 1、溶解度測(cè)定
[0040] 分別測(cè)定柚皮素晶體、柚皮素與異煙酰胺的晶體物理混合物、柚皮素異煙酰胺共 晶在水及各種pH緩沖液中的溶解度。分別量取10ml的溶劑（水、0.0 lmol/LHC1、pH3.6、pH 4. 5、pH 5. 8、pH 6. 8和pH 7. 4的緩沖鹽溶液）于西林瓶中，加入過(guò)量的藥物，將西林瓶 密封，置25°C恒溫振蕩器。振搖達(dá)到平衡后，取溶液過(guò)0. 22 y m濾膜，取續(xù)濾液進(jìn)樣HPLC測(cè) 定藥物濃度并計(jì)算溶解度。結(jié)果見(jiàn)表1。
[0041]表1樣品在各種介質(zhì)中的溶解度
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種柚皮素異煙酰胺共晶，其特征在于，是由柚皮素與異煙酰胺按摩爾比I: 2結(jié)合 形成，在 5.25°、9.58°、13.05。、13.80。、19.79°、22.90°、24.86°、27.15°、28.39° 處有X射線粉末衍射特征峰；在3379. 1、3182. 8、1701. 4、1659. 5、1638. 5CHT1處有特征紅外 吸收峰；其DSC在198. 8°C有強(qiáng)吸熱峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的柚皮素異煙酰胺共晶的制備方法，是將柚皮素與1. 8-2. 2倍摩 爾的異煙酰胺室溫?cái)嚢枞芙庥谝宜嵋阴ィ覝負(fù)]發(fā)，產(chǎn)物置真空干燥箱干燥。
3. 如權(quán)利要求1所述的柚皮素異煙酰胺共晶的制備方法，是將柚皮素和摩爾比 1. 8-2. 2倍的異煙酰胺加入約20倍柚皮素質(zhì)量的乙醇中，室溫?cái)嚢?2h，將所得的混懸液過(guò) 濾，產(chǎn)物置真空干燥箱干燥。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種由柚皮素和異煙酰胺形成的共晶，共晶中柚皮素和異煙酰胺的化學(xué)計(jì)量比為1∶2。該共晶具有不同于柚皮素晶體及柚皮素異煙酰胺物理混合物的X射線粉末衍射圖、差示掃描量熱圖和紅外光譜圖，是一種完全不同于柚皮素的新型結(jié)晶形態(tài)，并具有顯著提高的溶解度。
【IPC分類】C07D213-81, C07D311-32
【公開(kāi)號(hào)】CN104817526
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510174883
【發(fā)明人】張建軍, 夏典蓉, 許姣姣, 高緣
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2015年4月10日