一種芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類化合物及其衍生物及其醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新型芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類化合物及其類似物、合成方 法及其醫(yī)藥用途。該類化合物或含有該類化合物的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用 途，用于各種惡性腫瘤，包括各類腫瘤轉移和復發(fā)等相關疾病的治療。本發(fā)明還涉及該類化 合物的制備方法。 技術背景
[0002] 雙取代二氨基嘧啶化合物在腫瘤的治療中發(fā)揮著重要的作用。2006年上市的達 沙替尼（Dasatinib)通過靶向BCR-Abl融合蛋白治療伊馬替尼耐藥的慢性髓細胞白血病； 2009年上市的帕唑帕尼（Pazopanib)通過靶向VEGFR治療晚期腎細胞癌；2014年上市的色 瑞替尼（Ceritinib)通過靶向EML4-ALK融合蛋白治療克唑替尼耐藥的非小細胞肺癌；2014 年獲得FDA突破性療法資格的C0-1686通過靶向EGFRT790M治療吉非替尼和埃羅替尼耐藥 的非小細胞肺癌，這些小分子藥物都含有二氨基嘧啶這個藥物化學意義上的優(yōu)勢結構。
【主權項】
1. 一種芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類小分子有機化合物或其藥學上可接受的鹽，其 特征在于，其由下述結構式（I)表示： 其中：
X為CH或N ; Y為O或S ; 札和R2選自下列基團中的一個：氫、C ^C5烷基、苯基、芐基、或呋喃甲基；且R :和1?2不 同時為氫； R3選自下列基團中的一個：氫、芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、鹵素、或芐氨基； R4為氫或甲基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類小分子有機化合物或其藥學 上可接受的鹽，其特征在于，選自以下： N2-異丁基-N4-((2-(3-(芐氧基）苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2,4-嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4-((2-(2-(芐氧基）苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2,4-嘧啶二胺、 N 2-異丁基-N4-((4-甲基-2-(4-(苯乙氧基）苯基）-5-噻唑基）甲基）-2,4-嘧啶二 胺、 N2-異丁基-N4-((2-(4-(芐氧基）苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2,4-嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4-((2-(4-(芐氨基）苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2,4-嘧啶二胺、 N 2-異丁基-N4-((2-(4-(3-苯丙氧基）苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2,4-嘧啶 二胺、 N2-異丁基-N4- ((2- (4-氟苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2, 4嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4- ((2- (2-氯苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4- ((2- (4-氯苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4-((4-甲基-2-苯基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2, N2-二丙基-N4-((4-甲基-2-苯基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2, N2-二乙基-N4-((4-甲基-2-苯基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2-((2-呋喃基）甲基）-N4-((4-甲基-2-苯基-5-噻唑基）甲基）-2,4-嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4-((2-(4-(芐氧基）苯基）-4-甲基-5-噻唑基）甲基）-2,4-嘧啶二胺、 N 2-正丁基-N4-((4-甲基-2-苯基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2-正戊基-N4-((4-甲基-2-苯基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2-芐基-N4-((4-甲基-2-苯基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2-苯基-N4-((4-甲基-2-苯基-5-噻唑基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4-((2-(4-(芐氧基）苯基）-4-甲基-5-噁唑基）甲基）-2,4-嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4-((5-(4-(芐氧基）苯基）-2-呋喃基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、 N2-正丁基-N4-((5-(4-(芐氧基）苯基）-2-呋喃基）甲基）-2,4-嘧啶二胺、 N2-異丁基-N4-((5-(4-(芐氧基）苯基）-2-噻吩基）甲基）-2, 4-嘧啶二胺、以及 N2-正丁基-N4-((5-(4-(芐氧基）苯基）-2-噻吩基）甲基）-2,4-嘧啶二胺。
3. -種根據(jù)權利要求1或2中所述的芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類小分子有機化合 物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述雙取代嘧啶二胺類小分子有機化合物與酸形 成的酸加成鹽；其中，所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、甲 磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、或琥珀酸。
4. 根據(jù)權利要求1或2所述的芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類小分子有機化合物或其 藥學上可接受的鹽，其特征在于，其以放射性、熒光基團或者生物素標記。
5. -種藥物組合物，其中含有權利要求1或2所述的芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類 小分子有機化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
6. 根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物被配制成可注射 流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
7. 權利要求1或2中所述芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類小分子有機化合物或其藥學 上可接受的鹽在制備抑制腫瘤細胞增殖、生長、迀移和浸潤的藥物中的應用；其中，所述腫 瘤細胞選自肺癌細胞、乳腺癌細胞、結腸癌細胞、前列腺癌細胞、肝癌細胞、皮膚癌細胞、胰 腺癌細胞、白血病細胞、卵巢癌細胞、膀胱癌細胞、腎癌細胞以及口腔癌細胞。
8. 權利要求1或2中所述芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類小分子有機化合物或其藥 學上可接受的鹽在制備治療惡性腫瘤的藥物中的應用；其中，所述惡性腫瘤選自肺癌、結腸 癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、膀胱癌、腎癌以及口腔癌。
9. 權利要求1或2所述芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類小分子有機化合物或其藥學上 可接受的鹽在制備治療惡性腫瘤轉移與復發(fā)的藥物中的應用；其中，所述惡性腫瘤選自肺 癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、胰腺癌、白血病、卵巢癌、膀胱癌、腎癌以及口 腔癌。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由結構式(I)表示的一種新型芳香基-雜環(huán)取代的嘧啶二胺類小分子有機化合物及其類似物或其藥學上可接受的鹽，以及含有此類化合物的藥物組合物，及其用于制備治療各種惡性腫瘤以及腫瘤轉移的相關疾病的藥物中的應用。
【IPC分類】C07D413-12, C07D405-12, A61P35-00, C07D417-12, A61K31-506, A61P35-02, C07D409-12
【公開號】CN104817553
【申請?zhí)枴緾N201510112092
【發(fā)明人】陳益華, 劉明耀, 郭偉凱, 易正芳, 林慶祥, 張勇
【申請人】華東師范大學
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年3月13日