氘代喹唑啉酮化合物以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及新型的氘代喹唑啉酮化合物以及含該 化合物的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide3_kinases，PI3Ks)是一類特異性催化磷 脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI)及其衍生物的3位羥基磷酸化并產(chǎn)生具有第二信使 作用的憐脂醜肌醇 _3_ 憐酸（phosphatidylinositol-3,4,5_triphosphate，PI3P)的酶。 PI3Ks介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)參與細(xì)胞分裂、分化、凋亡、代謝以及血管生成等多種細(xì)胞功能的調(diào) 節(jié)，對多種細(xì)胞生物功能的活化起到重要作用。近年來研究表明，PI3Ks和下游分子蛋白激 酶B(proteinkinaseB，PKB或Akt)所組成的信號通路與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，調(diào)節(jié) 腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡，促進(jìn)腫瘤血管形成等。
[0003] 喹唑啉酮化合物及衍生物是一類磷脂酰肌醇3-激酶的抑制劑。在專利 W003035075和W02005113556中公開了系列喹唑啉酮衍生物，其中，化合物GS-1101是選 擇性的PI3K抑制劑，化學(xué)名為（S)-2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5_氟-3-苯基喹 唑啉-4 (3H)-酮，具有治療癌癥和細(xì)胞增殖性疾病以及其它相關(guān)疾病中的用途，目前該化 合物正處于治療慢性淋巴白血病（chroniclymphocyticleukemia)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkinlymphomas)的臨床三期研究中。
[0004] 雖然磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)是抗腫瘤新藥研發(fā)的重要靶點之一，然而除了雷 帕霉素（rapamycin)及同系物以外，抑制PI3K信號傳導(dǎo)通路的研究進(jìn)展相對緩慢，特別是 特異性抑制PI3K亞型（如I型PI3K包括pllOa，pll〇 0，pll〇S等）的抑制劑的開發(fā)還 具有很大的挑戰(zhàn)性。
[0005] 因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)具有對磷脂酰肌醇3-激酶具有很好抑制活性或更好藥 效學(xué)/藥代動力學(xué)性能的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一類新型的具有磷脂酰肌醇3-激酶抑制活性和更好藥效學(xué) /藥代動力學(xué)性能的化合物及其用途。
[0007] 在本發(fā)明的第一方面中，提供了一種式（I)所示的氘代的喹唑啉酮化合物、或其 晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)所示的氘代的喹唑啉酮化合物、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物：
其中： R1、R2各自獨(dú)立地為氫、氣或鹵素； R3 選自氫、氘、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CH 2CH3' CD2CH3' CH2CD3 和 CD2CD3 ; R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1(l、R11、R12 和 R13 各自獨(dú)立地為氫或氘； 附加條件是R1、R2、R3、R4、R 5、R6、R7、R8、R9、R 1CI、R11、R12或R13中至少一個是氘代的或氘。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氟和/或R2為氫。 3?如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3為CH3、CH 2D、CHD2、CD3、CH2CH3、CD 2CH3、 CH2CD3 或 CD2CD3。
4. 如權(quán)利要求1中所述的化合物，其特征在于，R4為氘或氫。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物，其特征在于，R12為氘和/或R13為氘。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是選自下組的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽：
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物不包括非氘代的化合物。
8. -種藥物組合物，其特征在于，它含有藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1所述的化 合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，它還含有另外的治療藥物，所述的另 外的治療藥物為癌癥、細(xì)胞增殖性疾病、心血管疾病、炎癥、感染、免疫性疾病、病毒性疾病、 或代謝性疾病的藥物。
10. -種權(quán)利要求1所述的化合物，或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物 或如權(quán)利要求8所述的藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備抑制磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)的藥物組合物。
11. 如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述的藥物組合物用于制備用于治療和 預(yù)防以下疾病的藥物：癌癥、細(xì)胞增殖性疾病、炎癥、感染或免疫性疾病。
【專利摘要】本發(fā)明涉及氘代的喹唑啉酮化合物以及包含該化合物的藥物組合物。具體地，本發(fā)明公開了式(I)所示的氘代的喹唑啉酮化合物以及含有該化合物、或其晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)相關(guān)性疾病，例如癌癥、細(xì)胞增殖性疾病等。
【IPC分類】A61P3-00, A61P35-00, A61P35-02, A61P37-02, A61P29-00, A61K31-52, C07D487-04, A61P31-00, A61P9-00, A61P31-12
【公開號】CN104817559
【申請?zhí)枴緾N201410058184
【發(fā)明人】呂彬華
【申請人】蘇州澤璟生物制藥有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2014年2月20日
【公告號】WO2015113521A1