Janus激酶3的哌啶抑制劑的制作方法
【專利說明】Janus激酶3的哌啶抑制劑
[0001] 本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2010/031773,國際申請日為2010年4月 20日，進入中國國家階段的申請?zhí)枮?201080025178. 1"，發(fā)明名稱為"Janus激酶3的哌啶 抑制劑"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 本申請要求2009年4月20日提交的美國臨時申請第61/170,858號和2010年2 月3日提交的第61/300, 887號的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其公開內(nèi)容援引加入本文，如同將其完整寫 入本文。
[0003] 本發(fā)明公開了新的哌啶化合物、由其制備的藥用組合物，還提供了抑制對象的 Janus激酶3活性的方法，用于諸如以下疾病的治療：腎移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩 病、炎性腸病、干眼綜合征、哮喘、移植排斥、器官移植、異源性移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、I型 糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、癌癥、特應(yīng)性皮炎、自身免疫甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、 阿爾茨海默病和白血球過多癥。
[0004]CP-690550(CAS#477600-75-2,他索西替尼（Tasocitinib))，4-甲基 _3_(甲 基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基）-f3-氧代-(3R，4R)-1-哌啶丙烷腈，是一種 Janus激酶3抑制劑。正在研宄CP-690550用于治療腎移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、 炎性腸病、干眼綜合征、哮喘和移植排斥（Jiang等，J.Med.Chem. 2008, 51，8012-8018;US 6, 627, 754 ;和WO2003/048162)。CP-690550還顯示有希望用于治療器官移植、異源性移 植、狼瘡、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、癌癥、特應(yīng)性皮炎、自身免疫甲狀腺疾病、 潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、阿耳茨海默病和白血?。║S6, 627, 754;和W0 2003/048162)。
【主權(quán)項】
1. 具有選自下組結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，由D表示的各個位置具有不小于約50%的氘富 集度。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，由D表示的各個位置具有不小于約98%的氘富 集度。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式：
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式：
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式：
7. -種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，其還包括給予其他治療劑。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述其他治療劑選自：H+、K+ATP酶 抑制劑、飲食活力調(diào)節(jié)劑、非留體抗炎藥、苯胺鎮(zhèn)痛藥、抗風(fēng)濕劑、糖皮質(zhì)激素類和免疫抑制 劑。
10. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療通過抑制Janus激酶3活性得以改善的疾 病的藥物中的應(yīng)用。
11. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自：腎移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、干眼綜合征、哮喘和移植排斥。
12. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還產(chǎn)生至少一種選自下組的效 果： a. 與非同位素富集的化合物相比，所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異降 低； b. 與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平增加； c. 與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均 血漿水平降低； d. 與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物的平均 血漿水平增加； e. 與非同位素富集的化合物相比，每劑量單位的所述化合物在對象的治療過程中的臨 床效果改善。
13. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，相比于相應(yīng)的非同位素富集的化合物，每 劑量單位的所述化合物在對象中的至少一種選自下組的多態(tài)性表達細胞色素？ 45(1同種型的 代謝減少：CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 和 CYP2D6。
14. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，相比于相應(yīng)的非同位素富集的化合物，每 劑量單位的所述化合物在對象中的至少一種選自下組的細胞色素P 45tl或單胺氧化酶同種型 的抑制減少：CYPlAl、CYP1A2、CYPlBl、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、 CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、 CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、 CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、 CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAO a和 MAObo
15. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，與相應(yīng)的非同位素富集的化合物相比，所 述藥物減少選自下組的診斷性肝膽功能終點有害變化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"ALT"）、血清 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（"SGPT"）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"AST"、"SGOT"）、ALT/AST比、血清醛縮酶、 堿性磷酸酶（"ALP"）、氨水平、膽紅素、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（"GGTP"、"y_GTP"、"GGT"）、亮 氨酸氨肽酶（"LAP"）、肝活組織檢查、肝超生波檢查、肝核掃描、5' -核苷酸酶和血蛋白。
16. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物用作藥物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的Janus激酶3的哌啶抑制劑，其藥物組合物及其應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-519, A61P11-06, A61P19-02, A61P37-06, A61P17-06, A61P27-02, A61P13-12, C07D487-04, A61K45-06
【公開號】CN104817561
【申請?zhí)枴緾N201510171918
【發(fā)明人】T·S·拉奧, C·張
【申請人】奧斯拜客斯制藥有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2010年4月20日
【公告號】CA2759026A1, CN102459270A, CN102459270B, EP2421867A2, EP2421867A4, EP2421867B1, US8299084, US8962638, US20100291026, US20130040974, WO2010123919A2, WO2010123919A3