阿立哌唑半抗原及其在免疫測定中的應用
【專利說明】阿立脈唑半抗原及其在免疫測定中的應用
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本專利申請要求2012年8月21日提交的美國臨時專利申請序列號61/691，450的 優(yōu)先權(quán)。前述相關(guān)美國專利申請的全部公開內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入本文用于所有目的。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于確定在人生物體液中阿立哌挫（aripiprazole)的存在的免疫測 定技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0004] 精神分裂癥是一種慢性衰竭性精神疾病，影響世界上大約0. 45-1 %的人群（van 0s，J. ;Kapur，S. "Schizophrenia"Lancet 2009,374,635-645)。治療的主要目標是為 了持續(xù)消除精神病性癥狀、減輕復發(fā)的風險和嚴重程度、以及改善患者的功能和總體生 活質(zhì)量。雖然許多患有精神分裂癥的患者能夠利用可用的安定藥物實現(xiàn)癥狀穩(wěn)定，但是 對日常服用的口服藥物的依從性不佳是復發(fā)的常見原因。探索不依從的后果的多項研 宄(Abdel-Baki, A. ;Ouellet_Plamondon， C. ；Malla, A. "Pharmacotherapy Challenges in Patients with First-Episode Psychosis" Journal of Affective Disorders 2012, 138, S3-S14)已經(jīng)表明不按處方服用藥物的精神分裂癥患者具有較高的復發(fā)率、住 院率和自殺率、以及提高的死亡率。估計有40至75 %的精神分裂癥患者難以依從日?？?服治療方案（Lieberman，J.A. ;Stroup，T.S. ;McEvoy，J.P. ;Swartz，M.S. ;Rosenheck， R. A. ；Perkins, D. 0. ；Keefe, R. S. E. ；Davis, S. M. ；Davis, C. E. ；Lebowitz, B. D. ；Severe, J. ；Hsiao, J. K. "Effectiveness of Antipyschotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia" New England Journal of Medicine 2005, 353 (12)，1209-1223)。治療藥 物監(jiān)測（TDM)是包括安定藥在內(nèi)的藥物的血清或血漿濃度定量，用于治療監(jiān)測及優(yōu)化。此 類監(jiān)測允許例如識別不依從他們的服藥方案的患者、未達到治療劑量的患者、在治療劑量 下非響應的患者、具有亞最佳耐藥性的患者、具有藥代動力學藥物-藥物相互作用的患者、 或具有導致血漿濃度不良的異常代謝的患者。患者吸收、分布、代謝、及排泄安定藥物的能 力存在相當大的個體差異。此類差異可能由并發(fā)癥、年齡、伴隨藥物或遺傳特性引起。不同 的藥物配方也能夠影響安定藥物的代謝。TDM允許進行劑量優(yōu)化用于個體患者，改善治療和 功能結(jié)果。TDM還允許開處方的臨床醫(yī)生確保處方規(guī)定的劑量的依從性以及達到有效的血 清濃度。
[0005] 時至今日，用于測定安定藥物的血清或血漿濃度水平的方法涉及使用帶有UV 或質(zhì)譜檢測的液相色譜（LC)，以及放射性免疫測定（參見例如Woestenborghs等人， 1990, "On the selectivity of some recently developed RIA' s''，Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis 20:241-246。藥物和代謝物分析，包括抗感 染劑(Analysis of Drugs and Metabolites， Including Anti-infective Agents)； Heykants 等人，1994, "The Pharmacokinetics of Risperidone in Humans :A Summary''， J Clin Psychiatry55/5，suppl : 13-17 ;Huang 等人，1993, "Pharmacokinetics of the novel anti-psychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects"，Clin Pharmacol Ther 54 :257_268)。放射性免疫測定檢測利培酬和帕潘立 酮之一或二者。Salamone等人在美國專利8, 088, 594中公開了一種用于利培酮的競爭性 免疫測定，其利用抗體檢測利培酮和帕潘立酮兩者，但是不檢測藥理學上非活性的代謝物。 在競爭性免疫測定中使用的抗體針對特定免疫原開發(fā)。ID Labs Inc. (London，Ontario， Canada)售賣一種用于奧氮平的ELISA，奧氮平是另一種安定藥物，其也利用競爭性模式。 使用說明指示該分析設計用于篩選目的并旨在用于鑒定或研宄用途，并且具體地不旨在用 于治療用途。使用說明推薦所有陽性樣品應利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析儀（GC-MS)進行 確認，并且指示使用的抗體檢測奧氮平和氯氮平（參見ID Labs Inc./'Instructions For Use Data Sheet IDEL-F083"，版本日期為2011年8月8日）。這些方法中的一些，即HPLC 和GC/MS，可能是昂貴的和勞動密集型的，并且一般僅在具有適當設備的大型或?qū)I(yè)實驗室 中進行。
[0006] 存在對用于測定安定藥物水平的其它方法的需要，尤其是能夠在開處方的臨床醫(yī) 生辦公室中（其中對于個體患者的治療可以及時得多的方式進行相應的調(diào)整）以及在其它 缺乏LC或GC/MS設備或需要快速測試結(jié)果的醫(yī)療設施中進行的方法。
[0007] 阿立哌唑是：
【主權(quán)項】
1. 式I的化合物：
R3為H、或W-(Y)P-G;前提條件是R1、R2、R3中的兩個必須為H，并且另外的前提條件是R1、R2和R3不可同時全為H; 其中： Z選自： -NR4-、-〇-、-S-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氛基烷基-、-硫代烷基-、-雜烷基-、燒 基幾基_、
-R4為H、烷基基團、環(huán)烷基基團或者取代或未取代的芳基基團； 其中： W選自： -C(〇)-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氛基烷基-、-硫代烷基-、-雜烷基-、-烷基幾 基_ ; Y為有機間隔基團； G為能夠結(jié)合至載體的官能連接基團； P為〇、或1 ;m為 1、2、3、4、或 5 ; n為 1、2、3、4、或 5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物， 其中：
前提條件是R1或R2必須為H，并且另外的前提條件是R1和R2兩者不可同時為H;R3Sh; 其中： Z選自： -NR4-、-〇-、_S-、-烷基-、-烷氧基烷基-、-氛基烷基-、-硫代烷基-、-雜烷基-、-燒 基幾基_、
R4為H、烷基基團、環(huán)烷基基團或者取代或未取代的芳基基團； Y為有機間隔基團； G為能夠結(jié)合至載體的官能連接基團； P為〇、或1 ;m為 1、2、3、4、或 5 ; n為 1、2、3、4、或 5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： R1 為H、或CH2MHY)P-G; R2為H、或NH-(Y)P-G; R3為H，前提條件是R1或R2必須為H，并且另外的前提條件是R1和R2兩者不可同時為H； 其中： Y為有機間隔基團； G為能夠結(jié)合至載體的官能連接基團； P為1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物， 其中：
-CO2H;
前提條件是R1或R2必須為H，并且另外的前提條件是R1和R2兩者不可同時為H;R3Sh; m為 1、2、3、4、或 5 ;n為 1、2、3、4、或 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中： R1 為H、CH2NH2、或CH2NHC(O) (CH2)niCO2H; R2為H、NH2、或NHC(O) (CH2)nCO2H;前提條件是R1或R2必須為H，并且另外的前提條件 是R1和R2兩者不可同時為H; m為1、2或3 ; n為1、2或3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物， 其中： R1 為H、CH2NH2、或CH2NHC(O) (CH2)niCO2H; R2為H、NH2、或NHC(O) (CH2)nCO2H;前提條件是R1或R2必須為H，并且另外的前提條件 是R1和R2兩者不可同時為H; m為2 ; n為2〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自：

8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物是
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物是
10. -種綴合物，所述綴合物為權(quán)利要求1所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的綴合物，其中所述免疫原性載體是蛋白質(zhì)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的綴合物，其中所述蛋白質(zhì)是鑰孔誠血藍蛋白、牛甲狀腺球 蛋白、或卵清蛋白。
13. -種綴合物，所述綴合物為權(quán)利要求2所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
14. 一種綴合物，所述綴合物為權(quán)利要求3所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
15. -種綴合物，所述綴合物為權(quán)利要求4所述的化合物與免疫原性載體的綴合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的綴合物，其中所述化合物是：
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的綴合物，其中所述免疫原性載體是蛋白質(zhì)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的綴合物，其中所述蛋白質(zhì)是鑰孔血藍蛋白、牛甲狀腺球 蛋白、或卵清蛋白。
19. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的綴合物，其中所述化合物是：
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的綴合物，其中所述免疫原性載體是蛋白質(zhì)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的綴合物，其中所述蛋白質(zhì)是鑰孔鍾血藍蛋白、牛甲狀腺球 蛋白、或卵清蛋白。
22. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的綴合物，其中所述化合物是：
其中m為2、或3。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的綴合物，其中所述免疫原性載體是蛋白質(zhì)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的綴合物，其中所述蛋白質(zhì)是鑰孔M血藍蛋白、牛甲狀腺球 蛋白、或卵清蛋白。
25. -種產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過使權(quán)利要求1所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的產(chǎn)物，其中所述免疫原性載體是蛋白質(zhì)。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的產(chǎn)物，其中所述蛋白質(zhì)是鑰孔越血藍蛋白、牛甲狀腺球蛋 白、或卵清蛋白。
28. -種產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過使權(quán)利要求2所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
29. -種產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過使權(quán)利要求3所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
30. -種產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過使權(quán)利要求4所述的化合物與免疫原性載體接觸的方法 制備。
31. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的產(chǎn)物，其中所述化合物是：
32. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的產(chǎn)物，其中所述化合物是：
33. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的產(chǎn)物，其中所述化合物是：
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1、R2、和R3在說明書中定義，用于合成新型綴合物和來源于阿立哌唑的免疫原。本發(fā)明也涉及阿立哌唑半抗原與蛋白質(zhì)的綴合物。
【IPC分類】C07D215-22, A61K31-496, A61K47-48, C07D215-227, C07D401-12, G01N33-53, A61P25-00
【公開號】CN104822660
【申請?zhí)枴緾N201380054974
【發(fā)明人】R.林, R.薩特, T.R.德科里, E.赫霍倫科, B.M.雷梅里伊, B.?？ㄌm
【申請人】詹森藥業(yè)有限公司, 奧索臨床診斷有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年8月20日
【公告號】CA2882449A1, EP2888234A1, US20140163206, WO2014031584A1