鹽酸氨溴索二水化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是設(shè)及一種鹽酸氨漠索二水化合物及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是人們所熟悉的病種之一，諸如感冒，咳嗽，支氣管炎，支氣管哮喘 等多為常見病和多發(fā)病。呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生在人體呼吸道（包括咽喉，氣管，支氣管和肺 部），W咳，疲，喘，為其共同的癥狀。該些癥狀影響病人的休息和健康，如果長期不愈，還 可能發(fā)展成肺氣腫，支氣管擴(kuò)張及肺原性屯、臟病等。呼吸道患病時，咳、疲和喘可W是單獨 出現(xiàn)，但也往往是同時存在，而且可W互相促進(jìn)或加重。例如，疲可W刺激呼吸道黏膜引起 咳嗽；疲多阻塞細(xì)支氣管時，不僅引起氣喘，還能引起繼發(fā)感染，進(jìn)一步損傷呼吸道，加重咳 嗽，咯疲和氣喘。
[0003] 疲液是由氣管和支氣管的腺體（黏液腺、漿液腺）和杯狀細(xì)胞所分泌。在正常情 況下，腺體和杯狀細(xì)胞分泌少量黏液覆蓋于呼吸道黏膜表面，起保護(hù)效應(yīng)，吸入的塵埃等微 ?？杀火ひ吼じ?，同時被纖毛定向運動所排出。在呼吸道炎癥的情況下，腺體和杯狀細(xì)胞增 生肥大，分泌物增多，黏度增高，加之纖毛細(xì)胞病變，纖毛運動減退，黏液不能及時排出，于 是有疲。疲液可刺激黏膜下感受器和傳入神經(jīng)末梢，加重或引起咳嗽，也能阻塞呼吸道，弓I 起氣急甚至窒息。疲液的積滯又為繼發(fā)感染創(chuàng)造了條件，進(jìn)一步損傷呼吸道組織，使咳嗽、 咯疲及氣喘的癥狀進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。所W枯除疲液是重要的對癥治病措施。
[0004] 近年來我國呼吸系統(tǒng)病的發(fā)病率及病死率均居高不下，目前，已是我國人口死亡 的第=大因素。因此，治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物的開發(fā)也成為藥物研究的一個重要部分。在 呼吸道感染（如慢性支氣管炎等呼吸道疾?。┑那闆r下，往往會產(chǎn)生大量的疲液，疲的存在 堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經(jīng)常出現(xiàn)吐疲困 難.所W枯疲藥的應(yīng)用十分必要。鹽酸氨漠索系列是目前臨床上作用最強(qiáng)的枯疲藥，國內(nèi) 外對其療效十分肯定。鹽酸氨漠索是甲基黃嚷嶺的衍生物，它是一種支氣管擴(kuò)張劑，可直接 作用于支氣管，松弛氣管平滑肌。鹽酸氨漠索通過抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磯酸二醋酶，松弛平 滑肌，從而達(dá)到抑制哮喘的作用。
[0005] 鹽酸氨漠索為一種黏疲溶解劑，又名鹽酸漠環(huán)己胺醇，柱疲和改善肺功能作用強(qiáng) 等特點被廣泛應(yīng)用于臨床。該藥能作用于分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)漿液與黏液的分泌，使?jié){液分泌增 加，黏液溶解稀釋，并能加強(qiáng)纖毛的擺動，增加黏液運輸系統(tǒng)的清除能力，使疲液易于排出。 鹽酸氨漠索亦是一種呼吸系統(tǒng)保護(hù)劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質(zhì)釋放，松弛氣道平滑肌， 促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌等作用。鹽酸氨漠索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃 度，從而提局抗生素的療效。
[0006] 文獻(xiàn)報道的鹽酸氨漠索有多種制備方法，如美國專利US3536713,國內(nèi)也有該些 思路基礎(chǔ)上的合成工藝報道，各方法的主要差別在于苯環(huán)部分和反式-對氨基環(huán)己醇的連 接方法不同，方法1 ;從2-氨基-3, 5-二漠漠節(jié)或2-己酷胺基-3, 5-二漠漠節(jié)出發(fā)，先與反 式-對氨基環(huán)己醇或己酸反式-對氨基環(huán)己醇醋發(fā)生取代反應(yīng)縮合脫面化氨或哲基被己酷 化了的氨漠索，最后經(jīng)酸水解成鹽酸氨漠索。方法2 ;從2-氨基-3, 5-二漠苯甲醒或2苯 甲己醋出發(fā)，先與反式-對氨基環(huán)己醇或反式-對異丙亞胺基環(huán)己醇縮合胺化成亞胺，再經(jīng) 氨化還原賀酸化成鹽酸氨漠索。路線較為繁瑣。
[0007] 中國專利申請CN02111561.3設(shè)及化學(xué)結(jié)構(gòu)式（I)的氨漠索鹽。該氨漠索鹽較之 鹽酸氨漠索溶解度更好，溶解速度更快，并能與頭抱嗽酬鋼配伍使用，其特征在于；所述鹽 的酸根為磯酸，且?guī)б粋€結(jié)晶水。
[0008] 中國專利申請CN200510131121.0氨漠索或其鹽和抗感染藥物的組合物，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種含有氨漠索或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種抗感染藥物的藥 物組合物及其制備方法和用途，其中抗感染藥物選自：黃琴巧和/或14-脫哲-11，12-二 脫氨穿屯、蓮內(nèi)醋-3, 19-二班巧酸半醋鹽，該藥物組合物可制成各種藥學(xué)上可接受的劑型； 組合物在用于制備治療由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎及上呼吸道感 染（如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等）引起的疲液粘稠、咳疲困難 等方面疾病具有協(xié)同增效作用，且穩(wěn)定性好，比單用同劑量的鹽酸氨漠索或黃琴巧或炎班 寧的效果大大提高，產(chǎn)生了意想不到的效果，具有廣泛的應(yīng)用前景。
[0009] 中國專利申請CN200710128121. 4 -種制備氨漠索及其類似物或其鹽的方法、提 供了一種簡便的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于將氨漠索的前體酷氨用適當(dāng)?shù)倪€原 方法方便地得到氨漠索產(chǎn)物。
[0010] 中國專利申請CN201110387736. 5設(shè)及一種包括如下處理步驟的鹽酸氨漠索化合 物的制法；1，將一定量的鹽酸氨漠索粗品溶解于溶劑中，加入活性炭吸附，過濾，收集濾液， 減壓濃縮；2,將上述濃縮液用制備型色譜柱進(jìn)行分離純化，收集洗脫液，減壓濃縮；3,對上 述步驟2獲得的鹽酸氨漠索濃縮液進(jìn)行負(fù)壓結(jié)晶，先在負(fù)壓和升高的溫度下進(jìn)行濃縮，然 后降低溫度，加入鹽酸氨漠索晶種，當(dāng)出現(xiàn)細(xì)小的晶粒時，保持溫度直至獲得理想的晶體， 之后將析出的晶體通過過濾或離屯、進(jìn)行分離，洗漆，干燥，最終獲得精制的鹽酸氨漠索。本 發(fā)明的方法制得的鹽酸氨漠索純度高，晶粒均勻，晶型完整，流動性較好，尤其是處理量大， 并且可W連續(xù)進(jìn)行，因此特別適合于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。同時也提高了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少 了毒副作用。
[0011] 中國專利申請CN201110048193. 4注射級鹽酸氨漠索的精制方法和產(chǎn)品及其注射 液，設(shè)及化合物精制提純方法及其產(chǎn)品領(lǐng)域；特別是鹽酸氨漠索原料藥的精制提純方法及 其產(chǎn)品及應(yīng)用領(lǐng)域。注射級鹽酸氨漠索的精制方法，其特征在于：取純度為99.0%W上的 鹽酸氨漠索原料，: 5. 5~9. 2的比例，加入70. 2%~88%體積比的己醇水溶液，單 位g/ml;加熱回饋至充分溶解；停止加熱，冷卻結(jié)晶析出鹽酸氨漠索；濾除溶劑得到結(jié)晶， 干燥即得。本發(fā)明制得的注射級的鹽酸氨漠索原料中雜質(zhì)B不超過0. 03%，雜質(zhì)E不超過 0. 002%，除雜質(zhì)B和EW外的總雜質(zhì)不超過0. 03% ;純度達(dá)99. 9%W上。
[0012] 中國專利申請CN201310045450. 8設(shè)及一種鹽酸氨漠索化合物的精制方法，包括 鹽酸氨漠索粗品的合成和鹽酸氨漠索的精制，其中精制包括；1)在反應(yīng)瓶中加入水和鹽酸 氨漠索粗品，升溫至70-75°C攬拌，粗品溶解，得到鹽酸氨漠索的粗品溶液；向粗品溶液中 加入活性炭，保溫脫色，保溫過濾，收集濾液；2)將濾液溫度降至55-60°C，保溫，攬拌；3) 再將濾液降溫至45-48°C，控制攬拌速度15轉(zhuǎn)/分鐘，加入晶種，控制溫度及攬拌速度養(yǎng)晶 Ih;4)再將溫度降溫至20-25°C養(yǎng)晶20分鐘，養(yǎng)晶結(jié)束再次緩慢降溫至10°C養(yǎng)晶1. 5h，抽 濾、干燥得鹽酸氨漠索精品。本發(fā)明方法使鹽酸氨漠索僅含5個已知雜質(zhì)中的雜質(zhì)B，并能 將雜質(zhì)B的含量控制在0. 005%W下。
[0013] 在研究過程中，重復(fù)上述制備的專利文獻(xiàn)的方法，得到的鹽酸氨漠索具有多晶型 現(xiàn)象，且各不相同，即晶型不同。由于鹽酸氨漠索在氧化或堿性條件下，分子中存在游離的 氨漠索，所W在儲存過程中有關(guān)物質(zhì)增加，影響藥物的質(zhì)量和安全性。氨漠索二水化合物的 精制方法尚無詳細(xì)研究及公開。
[0014] 本發(fā)明得到的鹽酸氨漠索二水化合物，純度高，雜質(zhì)B不超過0. 004%，雜質(zhì)E不超 過0. 002%，除雜質(zhì)B和EW外的總雜質(zhì)不超過0. 02% ;穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸 濕增重也不明顯；有關(guān)物質(zhì)不增加；制得的注射劑穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的一個目的，公開了一種鹽酸氨漠索二水化合物。
[0016] 本發(fā)明的另一個目的，公開了鹽酸氨漠索二水化合物的制備方法。
[0017] 本發(fā)明還公開了鹽酸氨漠索二水化合物在治療伴有疲液粘稠及排疲困難的急性、 慢性肺部疾??；慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的枯疲治療；手術(shù) 后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療；早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征（IRD巧的治療等藥 物中的應(yīng)用。
[0018] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0019] 該鹽酸氨漠索二水化合物
[0020]
【主權(quán)項】
1. 式I所示的鹽酸氨溴索二水化合物，
用卡爾費休法測定，所述鹽酸氨溴索二水化合物含有8. 50% - 9. 40% (重量百分比） 的水分；所述鹽酸氨溴索二水化合物，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有 下列2 Θ衍射角和D值，
2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索二水化合物，紅外光譜圖，溴化鉀壓片法測定， 在在 3410±5〇11-1;3361±5〇11、2970±5〇11-1;2903±5〇11 -1;2642±5〇11、1747±2〇11-1; 1466 ± 2CHT1處有特征峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索二水化合物的制備方法，其特征在于包括下列步 驟：配制異丙醇水溶液（水：異丙醇）=1 :10-20,備用；稱取鹽酸氨溴索及0. 3-0. 8%的二 甲基甲酰胺（DMF)至反應(yīng)容器中，加入1-10體積的上述配制的異丙醇水溶液，攪拌，升溫回 流一小時，自然降溫到室溫，在降溫到20±5°C，繼續(xù)攪拌析晶1小時，過濾，氮氣氛圍下，于 50°C干燥，得鹽酸氨溴索二水化合物，化學(xué)純度高達(dá)99. 9%，雜質(zhì)B不超過0. 004%，雜質(zhì)E 不超過0.002%，除雜質(zhì)B和E以外的總雜質(zhì)不超過0.02%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸氨溴索的二水化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體 組成的鹽酸氨溴索二水化合物的組合物。
5. 根據(jù)權(quán)利所要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備顆粒劑或注射劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸氨溴索二水化合物在制造治療伴有痰液粘稠及排痰困難 的急性、慢性肺部疾?。宦灾夤苎准毙约又?、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治 療；手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療；早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征（IRDS)的治 療等藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸氨溴索二水化合物，本發(fā)明所提供的鹽酸氨溴索二水化合物穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯，有關(guān)物質(zhì)不增長；較其它晶態(tài)的鹽酸氨溴索溶解度高，其制備方法為稱取鹽酸氨溴索至反應(yīng)容器中，加入適當(dāng)體積的異丙醇水溶液，攪拌，升溫回流，自然降溫到室溫，再降溫到20℃，繼續(xù)攪拌析晶1小時，過濾，氮氣氛圍下，于50℃干燥，得鹽酸氨溴索二水化合物，化學(xué)純度高達(dá)99.9％，雜質(zhì)B不超過0.01％，雜質(zhì)E不超過0.002％，除雜質(zhì)B和E以外的總雜質(zhì)不超過0.02％。
【IPC分類】A61P11-10, C07C215-44, A61K31-137, A61P29-00, A61P11-12, C07C213-10, A61P11-00, A61P11-06
【公開號】CN104829467
【申請?zhí)枴緾N201510173852
【發(fā)明人】梅開忠, 黃欣
【申請人】天津梅花生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月14日