一種雙胍類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，設(shè)及一種雙脈類化合物及其制備方法，W及 治療酒精性或非酒精性脂肪肝方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 依據(jù)是否長(zhǎng)時(shí)間過量飲酒，臨床上把脂肪肝分為酒精性脂肪肝病和非酒精脂肪肝 病兩種。酒精性脂肪肝?。ㄓ⑽拿麨閍lcohol化ttyliverdisease,簡(jiǎn)稱AFLD)，它是指人 體較長(zhǎng)時(shí)間過量飲用己醇等所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積量超過肝濕重的百分之五，或是在 組織學(xué)上每單位面積有=分之一W上的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，臨床表現(xiàn)為肝臟細(xì)胞內(nèi)的脂 肪沉積，嚴(yán)重者會(huì)造成人體酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化，甚至誘發(fā)肝癌。長(zhǎng) 時(shí)間醜酒的還可誘發(fā)肝細(xì)胞壞死，最終肝功能衰竭而亡。而非酒精性脂肪性肝?。ㄓ⑽拿?為non-alcoholic化ttyliverdisease,簡(jiǎn)稱NAFLD)是肝臟病理改變類似于酒精性脂肪 肝病而無飲酒史的一類慢性肝臟疾病，它包含了不同的疾病發(fā)展時(shí)段，從先期的單純性脂 肪肝、脂肪性肝炎（NASH)到脂肪性肝纖維化甚至肝硬化。目前，非酒精性脂肪性肝病是肝 硬化和肝癌的主要病因，脂肪肝患者中肝纖維化的發(fā)生率在百分之=十左右，并且約有百 分之十的患者可發(fā)展成為肝硬化。全球大多數(shù)脂肪肝患者都是非酒精性脂肪性肝病患者。 對(duì)于酒精性和非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，故目前還缺乏有效的治療手 段和藥物。臨床迫切需要開發(fā)出毒性較小、療效較佳的酒精性與非酒精性脂肪肝病治療劑 新藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種治療酒精性與非酒精性脂肪肝 病的結(jié)構(gòu)新穎的雙脈類化合物，及其制備方法和應(yīng)用。
[0004]本發(fā)明提供了一種雙脈類化合物，其特征在于，所述的雙脈類化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雙胍類化合物，其特征在于，所述的雙胍類化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示：
其中，R選自H、Cpltl烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C H烷氧基、C H烷硫基、C H羰基、C H烷 氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、取代雜環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胍類化合物，其特征在于，所述的R選自H、C _烷基、C η 烷氧基或選自下列結(jié)構(gòu)單元中的任一種：
其中，R1、馬各自獨(dú)立的選自H、鹵素 、C η烷基、C η烯基、C η炔基、C η烷氧基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基或Cp6羰基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胍類化合物，其特征在于，所述的雙胍類化合物選自以下 化合物中的任一種： N " -(2, 3-丙烯）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 辛烷基-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基苯基-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-甲基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N "-甲基（3,5_二甲基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-叔丁基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-異丙基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（2-氟苯基）_N, N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-氟苯基）_N, N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-氟苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-三氟甲基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-三氟甲氧基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-氰基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-氰基苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（4-氯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3-氯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（3, 4-二氯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（2, 3-二氯苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺、 N 甲基（2-氰基-聯(lián)苯基）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺。
4. 權(quán)利要求1所述的雙胍類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：1，1-二甲 基雙胍鹽酸鹽與鹵代烷或取代芳環(huán)芐鹵在堿、催化劑的存在下反應(yīng)生成所述的雙胍類化合 物。
5. 權(quán)利要求1所述的雙胍類化合物的光學(xué)異構(gòu)體、晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽或 有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的雙胍類化合物的光學(xué)異構(gòu)體、晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸 鹽或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其特征在于，所述的無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、 二磷酸、氫溴酸、硝酸，所述的有機(jī)酸選自乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對(duì)甲 苯磺酸、水楊酸、草酸。
7. 權(quán)利要求1所述的雙胍類化合物、權(quán)利要求5所述的雙胍類化合物的光學(xué)異構(gòu)體、晶 型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥的制藥用途，其特征在 于，所述的藥用于治療酒精性或非酒精性脂肪肝。
8. 權(quán)利要求1所述的雙胍類化合物、權(quán)利要求5所述的雙胍類化合物的光學(xué)異構(gòu)體、晶 型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥的制藥用途，其特征在 于，所述的藥用于： a) 降低酒精性或非酒精性脂肪肝患者的血清ALT、AST、TG或TC的含量；或 b) 減少酒精性或非酒精性脂肪肝患者的脂肪變性肝細(xì)胞數(shù)量。
9. 一種式I化合物的單晶，其特征在于，所述的式I化合物為N " -(2,3_丙 烯）-N，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺，所述的單晶表征如下： 晶系：?jiǎn)涡本?空間群：P 21/n 晶胞尺寸：a=9.882(4) A b= 11.938(4) A c= 10.147(4) A； α = 90。 β = 110. 601(4) ° γ = 90。 體積：V=I 120.4(7) A3 Z = 4〇
10. 權(quán)利要求9所述的單晶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將N " -(2, 3-丙 烯）-Ν，N-二甲基亞氨基二碳亞氨酸酰胺純品加入二氯甲烷，加熱溶解澄清，加入熱環(huán)己 烷，加熱，放冷，慢慢析晶，得所述的單晶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種雙胍類化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：其中，R選自H、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羰基、C1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代雜環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。本發(fā)明還提供了所述雙胍類化合物的制備方法、部分化合物的單晶，以及該雙胍類化合物的用途，經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)其能顯著改善酒精性或非酒精性脂肪肝，因此可用于酒精性或非酒精性脂肪肝及其相關(guān)疾病的治療。
【IPC分類】A61P35-00, C07C277-08, C07C277-06, C07C279-26, A61P1-16, A61K31-155
【公開號(hào)】CN104829497
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510292419
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】上海仁力醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年6月1日