瑞戈非尼鹽及其晶型、制備方法
【專利說明】
[0001] 本申請為一份分案申請，原申請的發(fā)明名稱為"瑞戈非巧鹽及其晶型、制備方法"， 申請日為2014年4月30日，申請?zhí)枮?01410181182. 7。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體設(shè)及通常被稱為瑞戈非巧巧egorafenib)，即 N-(4-氯-3-(S氣甲基）苯基）-N' -2-氣-(4-(2-(N-甲基氨甲酯基）-4-化晚氧基）苯 基）脈的藥學(xué)上可接受的鹽，晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[000引瑞戈非巧（Regorafenib)的中文名為；N-(4-氯-3-(S氣甲基）苯 基）-N' -2-氣-(4-(2-(N-甲基氨
[0004]
【主權(quán)項】
1. 瑞戈非尼乙基磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式（II)所示：
2. 權(quán)利要求1所述瑞戈非尼乙基磺酸鹽的晶型α，其特征在于：其X射線粉末衍射圖 的衍射角 2 Θ 為 7. 22,8. 28,9. 92,12. 14,16. 74,17. 04,18. 42, 20. 02, 20. 67, 22. 32, 24. 28， 27. 06, 29. 14, 29. 50, 33. 40, 34. 34, 36. 36,42. 16±0· 2。處具有特征峰。
3. 如權(quán)利要求2所述瑞戈非尼乙磺酸鹽的晶型α，其特征在于：具有如圖4所示的 XRro圖譜。
4. 如權(quán)利要求2所述瑞戈非尼乙磺酸鹽的晶型α，其特征在于：具有如圖10所示的差 式掃描量熱儀圖譜；其在80-100°C具有吸熱峰，在198-202°C具有熔化吸熱峰，最大吸熱熔 融溫度為198 °C。
5. 如權(quán)利要求2所述瑞戈非尼乙磺酸鹽的晶型α，其特征在于：具有如圖16所示的紅 外圖譜。
6. 權(quán)利要求2-5中任一項所述瑞戈非尼乙磺酸鹽的晶型α的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟： (1) 在40°C至溶劑沸點溫度下，將瑞戈非尼固體加入到含水的有機溶劑，或有機溶劑 與水的混合溶劑中得到瑞戈非尼溶液；所述有機溶劑有選自醇、酯類溶劑中的一種或幾種 的組合；其中的醇類溶劑優(yōu)選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇中的一種或幾種的組合；酯類 溶劑優(yōu)選自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯中的一種或幾 種的組合；所述有機溶劑進一步優(yōu)選為乙醇、異丙醇、乙酸乙酯中的一種或者幾種的混合 物； (2) 在40°C至溶劑沸點溫度下，將乙基磺酸或乙基磺酸水溶液加入步驟（1)所得的瑞 戈非尼溶液中，降至室溫； (3) 將固體從懸濁液中分離；優(yōu)選的，所述分離還包括過濾，使用步驟（1)所述有機溶 劑進行洗絳； (4) 將分離的固體干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸鹽晶型α ;優(yōu)選的使用干燥箱進行干 燥；干燥溫度優(yōu)選為30-80 °C。
7. 權(quán)利要求1所述瑞戈非尼乙磺酸鹽的晶型β，其特征在于：其X射線粉末衍射圖的 衍射角 2 Θ 為 8. 02,8· 72,10. 10,11. 98,12. 80,15. 06,15. 98,17. 68,18. 64,20· 18,21· 12， 21. 86, 23. 46, 24. 38, 25. 74, 26. 04, 28. 18, 30. 37, 32. 20, 37. 56 和 40. 90±0· 2° 處具有特 征峰。
8. 如權(quán)利要求7所述瑞戈非尼乙磺酸鹽的晶型β，其特征在于：具有如圖5所示的 XRro圖譜。
9. 如權(quán)利要求7所述瑞戈非尼乙磺酸鹽的晶型β，其特征在于：具有如圖17所示的紅 外圖譜。
10.權(quán)利要求7-9中任一項所述瑞戈非尼乙磺酸鹽的晶型β的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟： (1) 在0~50°C的溫度下，將瑞戈非尼固體和乙基磺酸水溶液加入到有機溶劑中；所述 有機溶劑優(yōu)選自醇、酮類溶劑中的一種或幾種組合；其中的醇類溶劑優(yōu)選自甲醇、乙醇、異 丙醇、正丙醇中的一種或幾種的組合；酮類溶劑優(yōu)選自丙酮、丁酮或其組合；所述有機溶劑 進一步優(yōu)選為甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮中的一種或者幾種的混合物；所述溫度優(yōu)選為室溫 至 45°C ; (2) 在0~50°C的溫度下攪拌至出現(xiàn)沉淀；所述溫度優(yōu)選為室溫至45°C ; (3) 將固體從懸濁液中分離；優(yōu)選的，所述分離還包括過濾，使用步驟（1)所述有機溶 劑進行洗絳； (4) 將分離的固體干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸鹽晶型β ;優(yōu)選的使用干燥箱進行干 燥；干燥溫度優(yōu)選為30-80 °C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及兩種如式(Ⅰ、Ⅱ)所示的瑞戈非尼有機酸鹽，即瑞戈非尼的2-羥基乙磺酸鹽(依西酸鹽)和乙基磺酸鹽。本發(fā)明還涉及瑞戈非尼依西酸鹽(式Ⅰ)的兩種晶型，命名為晶型A、晶型B。本發(fā)明還涉及瑞戈非尼乙基磺酸鹽(式Ⅱ)的兩種晶型，命名為晶型α、晶型β。本發(fā)明還公開了一種瑞戈非尼對甲苯磺酸鹽的新晶型，命名為晶型N-1。本發(fā)明還公開了瑞戈非尼依西酸鹽晶型A、B，瑞戈非尼乙基磺酸鹽晶型α、β，瑞戈非尼對甲苯磺酸鹽晶型N-1的制備方法。本發(fā)明公開的瑞戈非尼依西酸鹽晶型A、B，瑞戈非尼乙基磺酸鹽晶型α、β，瑞戈非尼對甲苯磺酸鹽晶型N-1有X-射線粉末衍射特征吸收峰和差示掃描量熱儀(DSC)特征吸收峰。其中，瑞戈非尼依西酸鹽晶型A、瑞戈非尼乙基磺酸鹽晶型β以及瑞戈非尼對甲苯磺酸鹽晶型N-1穩(wěn)定、不易吸潮、溶解性好。
【IPC分類】C07D213-81
【公開號】CN104829523
【申請?zhí)枴緾N201510216031
【發(fā)明人】王元, 何訓(xùn)貴, 周巖鋒, 梁晨冰
【申請人】藥源藥物化學(xué)（上海）有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年4月30日
【公告號】CN103923001A