一種托伐普坦關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，設(shè)及一種托伐普坦關(guān)鍵中間體 7-氯-5-氧代-1, 2, 3, 4-四氨-苯并氮雜卓的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 托伐普坦是由日本大冢公司開發(fā)的一種口服選擇性非膚類新型精氨酸加壓素V2 受體括抗劑，2009年經(jīng)抑A批準(zhǔn)上市，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種托伐普坦關(guān)鍵中間體7-氯-5-氧代-1，2, 3, 4-四氫-苯并氮雜：^的合成方 法，包括如下步驟： (1) 混合對(duì)氨基氯苯、縛酸劑和非質(zhì)子性有機(jī)溶劑，滴加4-氯丁酸甲酯，反應(yīng)得到 4-((4-氯苯基）氨基）丁酸甲酯； (2) 將步驟⑴得到的4-((4-氯苯基）氨基）丁酸甲酯在無機(jī)酸存在下水解，得到 4-((4-氯苯基）氨基）丁酸； (3) 將步驟（2)得到4-((4-氯苯基）氨基）丁酸用氯化亞砜進(jìn)行酰氯化；然后在路易 斯酸存在的條件下環(huán)化反應(yīng)，得目標(biāo)產(chǎn)物7-氯-5-氧代-1，2, 3, 4-四氫-苯并氮雜?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，包括如下步驟： (1) 混合對(duì)氨基氯苯、縛酸劑和非質(zhì)子性有機(jī)溶劑，在10_20°C下滴加4-氯丁酸甲酯， 然后升溫到40-50°C保溫反應(yīng)3-8小時(shí)，得到4-((4-氯苯基）氨基）丁酸甲酯； (2) 混合4-((4-氯苯基）氨基）丁酸甲酯和水，在10-20°C滴加無機(jī)酸，升溫到 90-KKTC反應(yīng)2-5小時(shí)，再降至0-15°C，經(jīng)萃取，濃縮得到4-((4-氯苯基）氨基）丁酸； (3) 將4-((4-氯苯基）氨基）丁酸、氯化亞砜混合，升溫至40-50°C反應(yīng)4小時(shí)，濃縮 除去氯化亞砜，加入二氯甲烷溶劑，降溫至-5-5°C，加入硫酸保持體系的pH值在2. 0-3. 0， 滴加路易斯酸保溫反應(yīng)2-3小時(shí)，加入堿溶液攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，靜置分層后濃縮除去二氯 甲烷，經(jīng)析晶，即得目標(biāo)產(chǎn)物7-氯-5-氧代-1，2, 3, 4-四氫-苯并氮雜
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，步驟（1)所述的縛酸劑選自碳酸鈉、碳 酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、或吡啶。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，步驟（1)中，對(duì)氨基氯苯與4-氯丁酸甲 酯的摩爾比為1:1. 2-1. 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，步驟⑴所述的縛酸劑的摩爾量為對(duì)氨 基氯苯的摩爾數(shù)的2-4倍，優(yōu)選地，為2-3倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，步驟（1)所述的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑選自 N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、或乙腈，優(yōu)選地，為N，N-二甲基甲酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，步驟⑵所述的無機(jī)酸選自鹽酸、或硫 酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，步驟⑵所述的無機(jī)酸與4-((4-氯苯 基）氨基）丁酸甲酯的摩爾比為〇.8-L2:l，優(yōu)選地，為0.9-L 1:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其中，步驟（2)所述的萃取所用到的有機(jī)溶劑選自 二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、氯仿及其混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其中，步驟（3)所述的路易斯酸選自三氯化 鋁、三氯化鐵、四氯化錫、或三氟化硼乙醚，優(yōu)選地，為三氯化鋁。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種托伐普坦關(guān)鍵中間體7-氯-5-氧代-1,2,3,4-四氫-苯并氮雜的制備方法，其以對(duì)氯苯胺為起始原料，與4-氯丁酸甲酯縮合后，經(jīng)水解脫酯、酰氯化后在酸性條件下關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率可達(dá)到80％以上，HPLC純度達(dá)到99.5％以上。
【IPC分類】C07D223-16
【公開號(hào)】CN104829533
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510256562
【發(fā)明人】王廷圣, 游洪全, 周旭東, 鄒鑫
【申請(qǐng)人】廣安凱特醫(yī)藥化工有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月19日