一種新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪及其制備方法和在沃替西汀 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種新化合物1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基） 苯基]-2-氧嗽嗦及其制備方法和在沃替西?。╲ortixetine)合成中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] Vortioxetine，中文名稱沃替西汀，是由丹麥靈北制藥公司化un化eck)和日本武 田藥品公司（Takeda化armaceutical)共同開發(fā)的一種新型抗抑郁藥物，用于治療重型抑 郁障礙(M孤）。2013年9月30日，氨漠酸沃替西汀片獲得美國食品藥品管理局（抑A)的上 市批準(zhǔn)，商品名為化intellix。2013年12月18日，氨漠酸沃替西汀片W及乳酸沃替西汀 口服滴劑在歐盟獲得批準(zhǔn)(商品名；Brintellix)。沃替西汀的作用機(jī)理與直接調(diào)節(jié)血清素 受體活性及抑制血清素（5-HT)轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)。該藥為5-HT3、5-HIV、5-HTid受體括抗劑、5-HTle 受體部分激動劑、5-HTia受體激動劑、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，沃替西汀的多樣化活性使其具有 抗抑郁和抗焦慮樣作用，并能改善認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶(沃替西汀動物研究中可見)。
[0003] 沃替西汀（Vortioxetine)的化學(xué)名為；1-[2- (2, 4-二甲基苯基硫烷基）-苯基] 嗽嗦，其結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物I-[2- (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，如式（II)所示：
2. -柙1-L2- (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基」-2-氧哌嗪的制備方法，其特征在于：以 式（V)所示的2- (2, 4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯為起始原料，合成式（IV)化合物 N-2- (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，再以式（IV)化合物與乙醇胺合成式(III)化 合物N-2- (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基-(2-羥基乙基）氨基乙酰胺，以式(III)化合物環(huán) 合得到式（II)化合物，即1-[2_ (2, 4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪，具體如工藝1所 示：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 將式（V)化合物和縛酸劑溶于反應(yīng)溶劑中，并于-30~30°C滴加氯乙酰氯與反應(yīng) 溶劑配制的溶液，滴加完畢后，于-30~30°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液洗滌，濃縮，得到式 (IV)化合物； 2) 將式（IV)化合物、乙醇胺和縛酸劑加入反應(yīng)溶劑中，攪拌，于50~KKTC反應(yīng)，反應(yīng) 結(jié)束后，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，洗滌，濃縮，得到式（III)化合物； 3) 將磷試劑和偶氮試劑在-30~0°C加入反應(yīng)溶劑中，然后-30~0°C保溫滴加式（III) 化合物與反應(yīng)溶劑配制的溶液，然后升溫至0~30°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液濃縮，精制， 得到式（II)所示的化合物1-[2_ (2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于： 步驟1)中，所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一 碳-7-烯、吡啶、NaHC03、Na2C03、K2C0^ Cs 2C03;所述的反應(yīng)溶劑為乙酸乙醋、乙酸異丙酯、 二氯甲烷、氯仿、乙腈和丙酮中的一種或幾種混合；所述的式（V)化合物在反應(yīng)溶劑中的濃 度為（0.06~0.34) g/ml ;所述的式（V)化合物與縛酸劑、氯乙酰氯的摩爾比為I: (1~ 2): (1~2);所述的反應(yīng)，時(shí)間為0.5~3h; 步驟2)中，所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一 碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、1(2(：0 3或Cs 2C03;所述的反應(yīng)溶劑為乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或混合；所述的式（IV)化合物 在反應(yīng)溶劑中的濃度為（0. 06~0. 34) g/ml ;所述的式（IV)化合物與乙醇胺、縛酸劑摩爾 比為1: (3~5): (3~5);所述的反應(yīng)，時(shí)間為0.5~3h; 步驟3)中，所述的磷試劑為正磷試劑；所述的偶氮試劑為偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二 羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二哌啶酯；所述的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃； 所述的式（ΠΙ)化合物在反應(yīng)溶劑中的濃度為（0. 1~0. 5) g/ml ;式（III)化合物與磷試 劑、偶氮試劑、丁二酸的摩爾比為1:1. 1:1. 1:1 ;所述的反應(yīng)，時(shí)間為1~3h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于： 步驟1)中，所述的縛酸劑為三乙胺；所述的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷； 步驟2)中，所述的縛酸劑為K2CO3;所述的反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺； 步驟3)中，所述的磷試劑為三苯基膦或三丁基膦；所述的式（III)化合物在反應(yīng)溶劑 中的濃度為〇.4g/ml。
6. -種1-[2- (2, 4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪在沃替西汀合成中的應(yīng)用，其 特征在于：是以式（II)所示的化合物1-[2- (2, 4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪作為 中間體合成沃替西汀，即通過還原式（II)化合物得到沃替西汀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，方法為：將式（II)化合物、反應(yīng)溶劑和還 原劑在-30~0°C混合，升溫至30~65°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯并用lmol/L氫 氧化鉀水溶液調(diào)至堿性，萃取分液，有機(jī)相濃縮得到沃替西汀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫 呋喃、二氯甲烷和1，4-二氧六環(huán)中一種或混合，優(yōu)選四氫呋喃；所述的還原劑為硼氫化鈉 的復(fù)配物、硼氫化鉀的復(fù)配物、氫化鋁鋰、紅鋁試劑、硼烷、硼烷二甲硫醚絡(luò)合物、硼烷氨基 絡(luò)合物和9-硼雙環(huán)（3, 3, 1)-壬烷中的一種或多種，所述的復(fù)配物為與碘、濃硫酸、三氯化 鋁或三氟化硼的復(fù)配物，還原劑優(yōu)選四氫鋁鋰和硼烷二甲硫。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的式（II)化合物在反應(yīng)溶劑中的濃 度為（0. 1~0. 2) g/ml ;所述的式（II)化合物與還原劑的摩爾比為：1 :(2. 0~3. 6);所述 的反應(yīng)，時(shí)間為2~5h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：優(yōu)選氬氣氛下進(jìn)行；反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選加 入鹽酸或氫溴酸淬滅反應(yīng)；若加入鹽酸或氫溴酸淬滅反應(yīng)時(shí)，式（II)化合物與鹽酸或氫溴 酸的摩爾比為1 : (3~4)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪及其制備方法和在沃替西汀（vortixetine）合成中的應(yīng)用。以2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯為起始原料合成N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，然后發(fā)生經(jīng)典人名反應(yīng)Mitsunobu反應(yīng)關(guān)環(huán)得到1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。本發(fā)明化合物制備方法反應(yīng)所需溫度較低，避免了其他路線中關(guān)環(huán)高溫條件導(dǎo)致的副反應(yīng)，用本發(fā)明化合物合成沃替西汀，方法簡便、原料易得、成本較低、反應(yīng)條件溫和、安全環(huán)保，反應(yīng)的時(shí)間較短，操作和后處理簡單，收率及產(chǎn)品純度較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D295-096
【公開號】CN104829557
【申請?zhí)枴緾N201510195958
【發(fā)明人】高岡, 李永吉, 張志強(qiáng), 范松, 朱官花
【申請人】濟(jì)南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月23日