氘代匹莫齊特的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于穩(wěn)定同位素標(biāo)記的原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種気代匹莫齊特 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹莫齊特（Pimozide)其藥物別名為嗽迷清，化iram，化ap于1970年在比利時(shí)首次 上市，其屬于氣嗽利多的雙氣苯衍生物，臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥和穢語(yǔ)綜合征。 此藥有較好的抗幻覺(jué)、妄想作用，并使慢性退縮被動(dòng)的病人活躍起來(lái)。具有較長(zhǎng)效的抗精神 病作用。用于急、慢性精神分裂癥，對(duì)幻覺(jué)、妄想、淡漠效果好。對(duì)慢性退縮性病人尤為適用。 與氯丙嗦相比，其鎮(zhèn)靜、降壓、抗膽堿等副作用較弱。
[0003] 穩(wěn)定性同位素標(biāo)記的原料藥與普通的非標(biāo)記的原料藥在化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì) 是相同的，只是具有不同的核物理性質(zhì)，其常用來(lái)代替相應(yīng)的非標(biāo)記化合物來(lái)探測(cè)和追蹤 它在體內(nèi)或體外的位置、數(shù)量及其轉(zhuǎn)變等，來(lái)更好的研究原料藥的代謝過(guò)程和作用機(jī)理。穩(wěn) 定性同位素標(biāo)記的藥物可W利用它與普通相應(yīng)同位素的質(zhì)量之差，通過(guò)質(zhì)譜儀，氣相層析 儀，核磁共振等質(zhì)量分析儀器來(lái)測(cè)定。從而應(yīng)用于臨床藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究。
[0004] 穩(wěn)定同位素標(biāo)記的匹莫齊特-d4可W很好的應(yīng)用于臨床藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究， 從而更加準(zhǔn)確和方便地了解匹莫齊特在人體內(nèi)的代謝過(guò)程和作用機(jī)制，而關(guān)于穩(wěn)定同位素 標(biāo)記的匹莫齊特-d4化合物的合成目前尚未發(fā)現(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的；本發(fā)明的目的是提供一種關(guān)于匹莫齊特-d4化合物的制備方法。
[0006] 技術(shù)方案；為實(shí)現(xiàn)W上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：
[0007] 一種気代匹莫齊特的制備方法，該方法包括W下步驟：
[000引 （1)首先取4-氣漠苯-d4制備成格氏試劑，然后和中間體2,在20°C~80°C，反應(yīng) 2~6小時(shí)，制得中間體3;
[0009] (2)取中間體3和二氯亞諷，在60°C~100°C溫度下反應(yīng)得到中間體4 ;
[0010] 做取中間體4在催化劑10%的鈕碳作用下，氨化反應(yīng)得到中間體5 ;
[0011] (4)取中間體6和中間體7,在堿性條件下，在60°C~100°C溫度下，在催化劑作用 下進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體8;
[001引 妨取中間體8,在催化劑鈕碳，雷巧鑲或甲酸錠的作用下，還原得到中間體9;
[001引 做取中間體9,在堿性條件下，和成環(huán)試劑室溫下反應(yīng)得到中間體10;
[0014] (7)中間體10和S氣己酸，室溫下反應(yīng)1~2小時(shí)制備得到中間體11;
[0015] 做取中間體11和中間體5反應(yīng)得到中間體12。
[0016] 作為優(yōu)選方案，W上所述的気代匹莫齊特的制備方法，步驟（1)的4-氣漠苯-d4 和中間體2摩爾比是1 ;0. 8~1 ;1. 2 ;優(yōu)選為1 ;1 ;反應(yīng)溫度為20°C-80°C，優(yōu)選為40°C; 反應(yīng)溶劑為己離，甲苯，四氨快喃，優(yōu)選為四氨快喃。
[0017] 作為優(yōu)選方案，W上所述的気代匹莫齊特的制備方法，步驟（2)反應(yīng)用溶劑為甲 苯，苯，二氯甲燒；優(yōu)選為甲苯；反應(yīng)溫度為60°C-100°C，優(yōu)選為80°C，中間體3和二氯來(lái)諷 的摩爾比優(yōu)選為1;0.7。
[0018] 作為優(yōu)選方案，W上所述的気代匹莫齊特的制備方法，步驟（3)氨化用的試劑為 甲醇，己醇或異丙醇；特別優(yōu)選為異丙醇。
[0019] 作為優(yōu)選方案，W上所述的気代匹莫齊特的制備方法，步驟（4)所述的中間體6和 中間體7的摩爾比為1 ;0.8~1 ;2,特別優(yōu)選為1:1;反應(yīng)用的堿為=己胺，碳酸鐘，碳酸鋼， 特別優(yōu)選為碳酸鋼，反應(yīng)用到的溶劑為DMF，己膳，己醇或異丙醇，特別優(yōu)選DMF饑N-二甲 基甲酯胺）；所述的催化劑為艦化鐘或艦化鋼。
[0020] 作為優(yōu)選方案，W上所述的気代匹莫齊特的制備方法，步驟（5)所述的反應(yīng)溶劑 為甲醇，己醇，異丙醇；反應(yīng)溫度為60~80°C，反應(yīng)時(shí)間為1~2小時(shí)。
[0021] 作為優(yōu)選方案，W上所述的気代匹莫齊特的制備方法，步驟（6)反應(yīng)所用的堿為 =己胺，化晚或異丙胺；成環(huán)試劑為=光氣或碳基二咪挫。
[0022] 作為優(yōu)選方案，W上所述的気代匹莫齊特的制備方法，步驟（7)中間體10W二氯 甲燒為溶劑，與S氣己酸在室溫下反應(yīng)1小時(shí)制備得到中間體11。
[0023] 作為優(yōu)選方案，W上所述的気代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（8)取中 間體11和中間體5,W碳酸鐘作堿，在環(huán)亞甲基甘油離中回流過(guò)夜，反應(yīng)得到中間體12。
[0024] 有益效果：本發(fā)明提供的気代匹莫齊特的制備方法具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0025] 本發(fā)明提供的気代匹莫齊特的制備方法，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選出最佳的反應(yīng)步驟， 具體的反應(yīng)溫度，時(shí)間等具體工藝參數(shù)，整個(gè)工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，可實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生 產(chǎn)，每一步反應(yīng)的收率都很高，原料易得，易純化，純度大于99 %，總收率高，可達(dá)90 %W 上，并且D豐度>99%。本發(fā)明制備得到的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的匹莫齊特-d4可W很好的應(yīng)用 于臨床藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究，從而更加準(zhǔn)確和方便地了解匹莫齊特在人體內(nèi)的代謝過(guò)程 和作用機(jī)制，具有重要的應(yīng)用前景。
【附圖說(shuō)明】
[0026] 圖1為気代匹莫齊特的制備工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍并不僅限 于此，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明內(nèi)。
[00測(cè) 實(shí)施例1
[0029] 如圖1為気代匹莫齊特的制備工藝流程圖。
[0030] 中間體3的制備：取0. 43克的儀粉懸浮在3ml四氨快喃中，加入催化劑量的艦，將 混合物升溫到60C，滴加3克気代的對(duì)氣漠苯（即化合物1)在7ml四氨快喃中的溶液，滴加 約lOmin，滴加完后反應(yīng)升溫到70C反應(yīng)1. 5小時(shí)得到気代對(duì)氣漠苯的格氏試劑，然后將得 至IJ的格氏試劑冷卻到室溫，向其中加入2. 75克中間體2的四氨快喃溶液，40°C反應(yīng)1小時(shí)， 然后將反應(yīng)液降到室溫，加入飽和氯化錠水溶液，用己酸己酸萃取，有機(jī)相再用飽和氯化鋼 洗，有機(jī)相干燥，濃縮得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化提純，展開(kāi)劑為；體積比為30:1的石 油離；己酸己醋，得到2. 3克目標(biāo)產(chǎn)物中間體3,收率為52%。
[0031]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： (1)首先取4-氟溴苯-d4制備成格氏試劑，然后和中間體2,在20°C ~80°C，反應(yīng)2~6 小時(shí)，制得中間體3; ⑵取中間體3和二氯亞砜，在60°C~100°C溫度下反應(yīng)得到中間體4; (3) 取中間體4在催化劑10%的鈀碳作用下，氫化反應(yīng)得到中間體5; (4) 取中間體6和中間體7,在堿性條件下，在60°C ~100°C溫度下，在催化劑作用下進(jìn) 行取代反應(yīng)生成中間體8 ; (5)取中間體8,在催化劑鈀碳，雷尼鎳或甲酸銨的作用下，還原得到中間體9; (6)取中間體9,在堿性條件下，和成環(huán)試劑室溫下反應(yīng)得到中間體10; (7) 取中間體10和三氟乙酸，室溫下反應(yīng)1~2小時(shí)制備得到中間體11 ; (8) 取中間體11和中間體5反應(yīng)得到中間體12。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（1)的反應(yīng)溶劑 為乙醚，甲苯或四氫呋喃；4-氟溴苯-d4和中間體2摩爾比是I :0. 8~1 :1. 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（2)反應(yīng)用溶劑 為甲苯，苯或二氯甲烷。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（3)氫化用的試 劑為甲醇，乙醇或異丙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（4)所述的中間 體6和中間體7的摩爾比為1 :0. 8~1 : 2 ;反應(yīng)用的堿為三乙胺，碳酸鉀，碳酸鈉，反應(yīng)用到 的溶劑為DMF，乙腈，乙醇或異丙醇；所述的催化劑為碘化鉀或碘化鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（5)所述的反應(yīng) 溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇；反應(yīng)溫度為60~80°C，反應(yīng)時(shí)間為1~2小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（6)反應(yīng)所用的 堿為三乙胺，吡啶或異丙胺；成環(huán)試劑為三光氣或碳基二咪唑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（7)中間體10 以二氯甲烷為溶劑，與三氟乙酸在室溫下反應(yīng)1小時(shí)制備得到中間體11。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代匹莫齊特的制備方法，其特征在于，步驟（8)取中間體11 和中間體5,加入碳酸鉀，在環(huán)亞甲基甘油醚中回流過(guò)夜，反應(yīng)得到中間體12。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種氘代匹莫齊特的制備方法，該方法由4-氟溴苯-d4經(jīng)過(guò)八步反應(yīng)合成匹莫齊特-d4的方法。本發(fā)明所提供的制備方法，工藝設(shè)計(jì)合理，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物容易分離純化，原料易得，收率和純度高，得到的目標(biāo)產(chǎn)物的同位素豐度高，制備得到的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的匹莫齊特-d4可以很好的應(yīng)用于臨床藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究，從而更加準(zhǔn)確和方便地了解匹莫齊特在人體內(nèi)的代謝過(guò)程和作用機(jī)制，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類(lèi)】C07D401-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104829591
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510206526
【發(fā)明人】?jī)?chǔ)文, 劉春 , 王忠義
【申請(qǐng)人】南京靖龍藥物研發(fā)有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年4月27日