N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明設(shè)及新化合物3-[5-(l，2,4-S挫-1-基）唾挫-2-基]苯并曠嗦酬及其 制備方法與作為制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 禽流感病毒可引起禽類的呼吸器官或全身性感染，高致病性禽流感病毒可直接感 染禽類，也能直接或間接感染人類。高致病性禽流感病毒是在人群中引發(fā)流感的一個(gè)潛在 危險(xiǎn)因素，并會(huì)嚴(yán)重地威脅人類健康。2003年7月之后，HgNi禽流感疫情呈現(xiàn)前所未有的暴 發(fā)，波及亞洲、北美洲、歐洲和非洲17個(gè)國(guó)家和地區(qū)，造成數(shù)百人感染及死亡，直接經(jīng)濟(jì)損 失高達(dá)100億美元。2003年3月，荷蘭發(fā)生H7N7型禽流感并波及整個(gè)歐洲，人類感染者達(dá) 83例，不僅造成了人類的傷亡，同時(shí)重創(chuàng)了家禽養(yǎng)殖業(yè)。2009年3月底，墨西哥暴發(fā)人感染 HiNi型豬流感疫情并擴(kuò)散到世界各地，據(jù)世界衛(wèi)生組織于2010年2月26日發(fā)布的甲型HiNi 流感全球情況報(bào)告，至少有213個(gè)國(guó)家和地區(qū)的16226例病人死于該場(chǎng)大流感[曾祥興，李 康生。醫(yī)學(xué)與社會(huì)，2010，11，4-6。]。經(jīng)過(guò)基因序列分析，HiNi型病毒包含人流感病毒、北 美禽流感病毒和北美、歐、亞豬流感病毒基因片段，為幾種不同物種流感病毒的混合毒株， 而非單獨(dú)一種豬流感或禽流感病毒。2013年3月，我國(guó)首次發(fā)現(xiàn)人感染H,Ng禽流感病例， 截止2015年1月25日，世界衛(wèi)生組織公布的吊噸禽流感確診494人，死亡221人?？骨萘?感病毒藥物的研發(fā)，已成為世界各國(guó)政府及衛(wèi)生防疫部口日益關(guān)注重大問題之一。
[0004] WNA為作用祀標(biāo)，通過(guò)抑制NA活性來(lái)抑制流感病毒復(fù)制和毒性的NA抑制劑是抗 禽流感病毒的第一線藥物，代表藥物有Zanamivir、Oseltamivi;r和化ramivir及其衍生物， 其中Oseltamivir應(yīng)用廣泛。但已有研究發(fā)現(xiàn)一些病毒株對(duì)化eltamivir產(chǎn)生了耐藥性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供了化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示的3-[5-(1，2,4-S挫-1-基）唾 挫-2-基]苯并曠嗦酬或其鹽；
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的3- [5- (1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其鹽：
式中R選自！C1-C2烷基、C3~C4直鏈或C 3~C4支鏈烷基；X1選自：氫、氘、甲基、乙基、C3~C 4 直鏈烷基或(：3~(；支鏈烷基、氟、氯、溴或碘32選自：氫、氘、甲基、乙基、（： 3~(；直鏈烷基或 C3~C4支鏈烷基；X 3選自：氫、甲基、乙基、硝基；X 4選自：氫、氘、甲基、乙基、C 3~(；直鏈烷基 或C3~C4支鏈烷基；其鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸 鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽或富馬酸鹽。
2. 權(quán)利要求1所述的3-[5-(1，2,4_三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪酮選自 3_ [4-叔丁基-5- (1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、 3_[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[1，3]噁 嗪-2-酮、3- [4-叔丁基-5- (1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6，8-二氯-3，4-二氫-2H-苯 并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4_ 叔丁基-5-(l，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-溴-3,4-二 氫-2!1-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6， 8_ 二溴 _3,4-二氫-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮或 3-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基） 噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3,4-二氫-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。
3. 權(quán)利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪酮的制備方 法；其特征在于它的制備反應(yīng)如下：
式中R、X1-X4的定義如權(quán)利要求1所述。
4. 權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪 酮或其鹽在制備抗神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其鹽：Ⅰ式中R選自：C1~C2烷基、C3~C4直鏈或C3~C4支鏈烷基；X1選自：氫、氘、甲基、乙基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基、氟、氯、溴或碘；X2選自：氫、氘、甲基、乙基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基；X3選自：氫、氘、甲基、乙基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4選自：氫、氘、甲基、乙基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基；其鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽或富馬酸鹽。3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其鹽在制備抗神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-5355, A61P31-16, C07D417-14
【公開號(hào)】CN104829607
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510235476
【發(fā)明人】張翠央, 胡艾希, 謝選青
【申請(qǐng)人】邵陽(yáng)學(xué)院
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月11日