一種6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法
【專利說明】-種6-氣咪睡并[1，2-a][]比惦-3-苯基鋼的合成方法
[000。（一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成 方法。
[000引仁）【背景技術(shù)】 苯基酬衍生物是一種重要的醫(yī)藥中間體，現(xiàn)階段制備該類化合物的方法主要有W下兩 種： 1、格式試劑法扣S5104870A);是將3,5-二氣苯甲膳和烷基格氏試劑反應(yīng)制備相應(yīng) 的3,5-二氣苯基酬，如3,5-二氣苯甲膳和格氏試劑己基漠化儀反應(yīng)后水解制備3,5-二氣苯丙酬，該法反應(yīng)條件溫和，操作比較簡便，但是原料3,5-二氣苯甲膳價格昂貴，且 反應(yīng)所用溶劑為低沸點(diǎn)的己離，W其為溶劑大規(guī)模生產(chǎn)危險性較大，同時后處理過程中產(chǎn) 生的廢渣和廢液量較大，使其規(guī)?；a(chǎn)受到限制。
[0003] 2、重氮化偶合反應(yīng)：是W2,4-二氣苯胺為起始原料，經(jīng)過重氮化反應(yīng)成鹽，再 與己醒朽偶合，酸性條件下水解制備2,4-二氣苯己酬。該法反應(yīng)條件較溫和，原料價格較 便宜，收率較高，但是操作冗長復(fù)雜，反應(yīng)中用到了己醒朽該種不穩(wěn)定的原料，并且反應(yīng)溫 度控制比較苛刻，對收率影響較大，不利于規(guī)?；a(chǎn)。
[0004] 2012年6月20號公布的一種制備含氣取代苯基酬的方法，具體制備步驟如下： (1) 向反應(yīng)蓋中加入離類溶劑，儀粉，滴加含有主原料氣代漠苯的離類溶劑，制備格式 試劑氣苯基漠化儀，其中，主原料氣代漠苯與儀粉的摩爾比為1.0 : 1.2~1.8,主原料氣代 漠苯與第一次加入的離類溶劑的用量比為lg/3~8mU主原料氣代漠苯與第二次加入的 離類溶劑的用量比為lg/1~4mL; (2) 向另一反應(yīng)蓋中依次加入離類溶劑，金屬催化劑，Lewis酸=氯化侶，酸酢，控溫 5~15°C滴加步驟（1)制備的格式試劑氣苯基漠化儀，滴畢于該溫度反應(yīng)3~6h，其 中，主原料氣代漠苯與金屬催化劑的摩爾比為1.0 : 0.05~0.1，主原料氣代漠苯與S 氯化侶的摩爾比為1.0 : 0.05~0.1，主原料氣代漠苯與酸酢的摩爾比為1.0 : 1.5 ~2. 5,主原料氣代漠苯與離類溶劑的用量比為lg/2~7血； (3) 反應(yīng)畢，萃取，有機(jī)相鹽水洗漆，濃縮得產(chǎn)品含氣取代苯基酬其中R為 -邸2(：。恥。+〇(11 = 0，1，2,3,4，。，氣為鄰位、間位、對位、2位和4位、2位和3位、3位 和5位。
[0005] 上述方法原料廉價易得，反應(yīng)純度收率均較高，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，適用于 規(guī)?；a(chǎn)。
[0006] 6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬作為有機(jī)合成的重要中間體，苯基酬的衍生 物，主要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，有機(jī)溶劑，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方 面。該雜環(huán)化合物是新合成的，產(chǎn)品新穎，具有很大的價值。本產(chǎn)品有很大的價值，其合成 困難，市場價格昂貴，缺少文獻(xiàn)W及相關(guān)專利報道。
[0007] (S)
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一個全新的化合物，該化合物 具有很大的化工應(yīng)用價值。工藝簡單，符合綠色環(huán)保的化學(xué)概念，該合成方法操作簡單、產(chǎn) 率高，適用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，其特殊之處在于；包括W下步 驟： (1) 制備N，N-二甲基-N'-2-巧-氣-化晚）基-甲脈中間體；N，N-二甲基甲酯胺二 甲基縮醒與2-氨基-5-氣化晚在40-100°C反應(yīng)制得N,N-二甲基-N' -2-(5-氣-化晚） 基-甲脈中間體； (2) 6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬；上述中間體不需提純，在堿作用下，在一 定溶劑中，與a-漠代苯己酬在60-160°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，析出大部分高純度的 6-氣咪挫并[1，2-a]化晚3-苯基酬，母液加水，然后經(jīng)萃取、洗漆、干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得 6-氣咪挫并[l，2-a]化晚3-苯基酬粗產(chǎn)品粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得純品。
[0009] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步驟（2)中所述堿為 碳酸氨鐘，碳酸鐘，碳酸氨鋼，碳酸鋼氨氧化鋼，氨氧化鐘中至少一種。
[0010] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步驟（2)中所述溶劑 為二氧六環(huán)，甲苯，N,N-二甲基甲酯胺，N,N-二甲基己酷胺中至少一種。
[0011] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步驟（2)中用體積比 3 ;1的正己燒與己酸己醋混合溶液重結(jié)晶。
[0012] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步驟（2)中母液加水 后，用己酸己醋萃取、水和飽和食鹽水洗漆、無水硫酸鋼干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氣咪挫 并[l，2-a]化晚3-苯基酬粗產(chǎn)品粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得純品。
[0013] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[1，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步驟（1)中，N，N-二 甲基甲酯胺二甲基縮醒與2-氨基-5-氣化晚反應(yīng)時間為2-8小時；步驟（2)中，步驟（1)的 中間體不需提純，與a-漠代苯己酬反應(yīng)時間為3-15小時。
[0014] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步驟（1)中所述溫度 為40 °C、60 °C、80 °C、100 °C，所述反應(yīng)時間為3小時、6小時、8小時。
[0015] 本發(fā)明的6-氣咪挫并[l，2-a]化晚-3-苯基酬的合成方法，步驟（2)中，所述溫 度為60^、100^、120^、160。所述反應(yīng)時間為8小時、10小時、12小時、15小時。
[001引其反應(yīng)為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在于：包括以下步 驟： (1) 制備N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氟-吡啶）基-甲脒中間體：N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮醛與2-氨基-5-氟吡啶在40-100°C反應(yīng)制得N，N-二甲基-Ν' -2-(5-氟-吡啶） 基-甲脒中間體； (2) 6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮：上述中間體不需提純，在堿作用下，在一 定溶劑中，與α -溴代苯乙酮在60-160°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，析出大部分高純度的 6_氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮，母液加水，然后經(jīng)萃取、洗滌、干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得 6_氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮粗產(chǎn)品粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得純品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在 于：步驟（2)中所述堿為碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉氫氧化鈉，氫氧化鉀中至少一 種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中所述溶劑為二氧六環(huán)，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中 至少一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中用體積比3 :1的正己烷與乙酸乙酯混合溶液重結(jié)晶。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中母液加水后，用乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗絳、無水硫酸鈉干燥、 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮粗產(chǎn)品粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得 純品。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（1)中，N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛與2-氨基-5-氟吡啶反應(yīng)時間為2-8 小時；步驟（2)中，步驟（1)的中間體不需提純，與α-溴代苯乙酮反應(yīng)時間為3-15小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（1)中所述溫度為40°C、60°C、80°C、100°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在 于：步驟（1)中所述反應(yīng)時間為3小時、6小時、8小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中，所述溫度為60°C、100°C、120°C、160°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征 在于：步驟（2)中所述反應(yīng)時間為8小時、10小時、12小時、15小時。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法。N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛與2-氨基-5-氟吡啶在40-100℃反應(yīng)，制得中間體，該上述中間體不需提純，在堿作用下，在一定溶劑中，與α-溴代苯乙酮在60-160℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，析出大部分高純度的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-苯基酮，母液加水，然后經(jīng)萃取、洗滌、干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶3-苯基酮粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得純品，反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【IPC分類】C07D471-04
【公開號】CN104829615
【申請?zhí)枴緾N201510199808
【發(fā)明人】崔淑芬, 韓猛, 來新勝, 耿宣平, 曹驚濤
【申請人】山東友幫生化科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月25日