一種酶響應(yīng)聚合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于高分子材料領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種酶響應(yīng)聚合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] W二十世紀S、四十年代百浪多息的合成、青霉素的臨床使用、鏈霉素的發(fā)現(xiàn)為 開端，抗生素已經(jīng)成為我們可靠而強大的武器用W抵抗感染性疾病，從而有效降低人類發(fā) 病率和病死率（Fauci,A.S.，etal.N.化gl.J.Med. 2012,366,454-461);但是，與此同時， 一些"狡獵"的致病性細菌，能夠通過基因突變（denovogenemutation)和橫向基因傳 遞化orizontalgenetransfer)而獲得耐藥性，比如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA) 和耐碳青霉素締類腸桿菌（CRE);更糟糕的是，耐藥性基因在細菌質(zhì)粒和染色體中的積累 導(dǎo)致的多重耐藥細菌的出現(xiàn)（Levy,S.B.，etal.化UireMedicine2004，10，S122-S129)。 由于其能讓多種抗生素束手無策，且在世界各地頻繁出現(xiàn)，時至今日，抗生素耐藥性已經(jīng) 成為全球公共衛(wèi)生與人類健康所面臨的一項重大挑戰(zhàn)（Andersson,D.I. ,etal.化t.Rev. Microbiol. 2010, 8, 260-271)。
[0003] 解決抗生素耐藥性難題的一種選擇是研發(fā)具有新祀標、作用機制的新型抗生素， 該種基于從天然產(chǎn)物中高通量篩選和化學(xué)全合成的策略在上世紀走十年代之前大獲成功， 但在近五十多年來收效甚微，例如從2010年至今，美國食品藥品管理局（抑A)只批準了5 種抗生素。另外一個選擇是更謹慎和高效地使用現(xiàn)有的抗生素，發(fā)展新型的給藥策略和機 審ij，優(yōu)化、提高抗生素使用效率，如；將0 -內(nèi)酷胺酶類抗生素（阿莫西林）和0 -內(nèi)酷胺 酶抑制劑（克拉維酸）聯(lián)合使用，恢復(fù)0-內(nèi)酷胺酶類抗生素對耐藥菌的活性；或者在治 療之前通過各種檢測手段充分確認病原體，然后有針對性的施用合適的抗生素。但該些方 法都存在一定局限性，比如抗生素/抑制劑聯(lián)用策略只適用于由一小部分菌種引起的感 染；而后一種方法則通常費時費力、操作不便，所W其在資源匿乏地區(qū)的實用性很難保證 (Levy, S. B. , et al.化1:山"6 Medicine 2004, 10, S122-S129)。
[0004] 得益于近年來納米科技的飛速發(fā)展和對生物體/材料相互作用的理解和認識，各 種形式的抗生素載體已經(jīng)被開發(fā)出來用W降低系統(tǒng)毒性、優(yōu)化藥代動力學(xué)、生物分布、提高 藥物使用效率狂hang,L.，etal.Curr.Med.Chem. 2010, 17, 585-594)，如由陽離子大分子 抗菌劑制備的聚離子復(fù)合物（PIC)膠束在細菌表面負電荷競爭作用下可W釋放具有廣譜 抗菌作用的大分子抗菌劑（Liu,S.Y.，etal.Biomaterials2014,35,1618-1626);但是相 比于靜電相互作用等物理因子，如果能夠利用細菌相關(guān)的生化因子（酶、細菌毒素、信號分 子、糖或蛋白質(zhì)等）來實現(xiàn)抗生素控釋，就能實現(xiàn)更高的特異性和敏感性。由于能夠負載 各種分子量、親疏水性等物化性質(zhì)的客體分子，聚合物囊泡（polymersome)已經(jīng)在納米醫(yī) 藥中被廣泛使用。一些基于細菌酶響應(yīng)的聚合物囊泡體系也被報道了，如利用細菌分泌 的蛋白酶K來降解基于聚乳酸的聚合物囊泡，用于細菌檢測訂ucking，K.S.，etal.Aust. J.化em. 2014, 67, 578-584)。但是現(xiàn)有的能夠?qū)毦疙憫?yīng)性的聚合物囊泡都集中于一些 較常見的酶，如醋酶、蛋白酶等；然而，能夠針對致病菌特異性酶，比如能夠降解青霉素G的 青霉素G酷胺酶巧nglish，A.R.，etal.Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1960，104,547-549)和 降解P-內(nèi)酷胺類抗生素（青霉素類，頭抱菌素類，碳青霉素締類）的P-內(nèi)酷胺酶（該 個括號本身沒問題，是輸入的時候由于英文要連著的在一行，系統(tǒng)字之間的間距自動縮了） 炬ushK.,etal.Antimicrob.AgentsQiemother. 1995, 39, 1211-1233)等，進行響應(yīng)性藥 物傳輸?shù)木酆衔锬遗蒹w系還較少見。因此，設(shè)計和制備能夠?qū)δ退幖毦置诘拿高M行特異 性響應(yīng)的聚合物納米載體用于特定位點和劑量的抗生素祀向傳輸，提高抗生素利用效率， 優(yōu)化治療效果，仍然是一個亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種酶響應(yīng)聚合物及其制備方法 和應(yīng)用，本發(fā)明提供的酶響應(yīng)聚合物應(yīng)用于抗菌藥物的擔(dān)載，能夠在致病菌特異性酶的刺 激下釋放，進而提高抗菌藥物的利用效率。
[0006] 本發(fā)明提供了一種酶響應(yīng)聚合物，具有式（I)所示結(jié)構(gòu)：
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種酶響應(yīng)聚合物，具有式（I)所示結(jié)構(gòu)： 其中，
X 為 10 ~200 ; y為1~11 ; z為1~6 ; R為H或Cl~C8的烷基； R# H或
M1 為式（101)、式（102)、式（103)、式（104)、式（105)、式（106)、式（107)、式（108)、式 (109)、式（110)和式（111)中的一種或幾種，
其中，m為11~445, q為10~200 ; M2為式（201)或式（202)，
其中，V為ο~1。 式（XIII) 式（XIV)，
2. -種酶響應(yīng)聚合物的制備方法，包括： 將具有式（II)結(jié)構(gòu)的聚合物與具有式（III-I)結(jié)構(gòu)的單體進行聚合，得到式（I-I)結(jié) 構(gòu)的聚合物；
其中，M1 為式（101)、式（102)、式（103)、式（104)、式（105)、式（106)、式（107)、式 (108)、式（109)、式（110)和式（111)中的一種或幾種，
其中，y為1~11 ; 其中，X為10~200 ;札為I
z為1~6 ;R為H或Cl~C8的烷基；
P
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述式（II)結(jié)構(gòu)的聚合物與具有式 (III-I)結(jié)構(gòu)的單體的摩爾比1: (10~200)。
4. 一種酶響應(yīng)聚合物的制備方法，包括： 將具有式（II)結(jié)構(gòu)的聚合物與式（III-2)結(jié)構(gòu)的單體聚合，得到式（I-a)結(jié)構(gòu)的聚合 物，
其中，M1 為式（101)、式（102)、式（103)、式（104)、式（105)、式（106)、式（107)、式 (108)、式（109)、式（110)和式（111)中的一種或幾種，
其中，m為11~445, q為10~200 ;
其中，y為1~11 ; z為1~6 ; R為H或Cl~C8的烷基；
其中，X為10~200成為H或
), b)將式（I-a)所示的聚合物與式（IV)所示的小分子前體反應(yīng)，得到式（1-2)所示的聚 合物，
5. -種藥物載體，由權(quán)利要求1所述的聚合物或權(quán)利要求2~4所述的制備方法制備 得到的酶響應(yīng)聚合物自組裝而成。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的載體，其特征在于，所述載體為囊泡結(jié)構(gòu)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的載體，其特征在于，所述載體的直徑為50~2000nm。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的載體，其特征在于，所述載體的中間層的厚度為10~50nm。
9. 一種權(quán)利要求5~8所述的藥物載體作為抗菌藥物載體的應(yīng)用。
10. -種藥物載體系統(tǒng)，由權(quán)利要求5~8所述的藥物載體和抗菌藥物組成。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種酶響應(yīng)聚合物，本發(fā)明提供的酶響應(yīng)聚合物同時含有親水鏈段和親油鏈段，且通過含有特定結(jié)構(gòu)的M2，使得制備得到的酶響應(yīng)聚合物應(yīng)用于抗菌藥物載體，其不僅能夠擔(dān)載不同來源、不同分子量以及親疏水性的抗菌藥物，而且在β-內(nèi)酰胺酶或青霉素G酰胺酶存在的條件下，載體能夠很好的降解，為對β-內(nèi)酰胺酶或青霉素G酰胺酶響應(yīng)性的載體。
【IPC分類】C08F120-34, C08F120-36, C08F120-54, C08F120-38, C08F120-06, A61K47-32, C08G65-48, C08F112-14, C08F126-06, C08F293-00, C08F220-36
【公開號】CN104829794
【申請?zhí)枴緾N201510237278
【發(fā)明人】劉世勇, 李亞民
【申請人】中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月8日