羰基還原酶生物催化生產(chǎn)噻吩基手性醇類化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于酶與生物催化領(lǐng)域，具體涉及利用羰基還原酶生物催化生產(chǎn)噻吩基手 性醇類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 度洛西汀（Duloxetine)是第三代抗抑郁藥，是市場(chǎng)銷售最主要的抗抑郁藥之一， 能有效地抑制5-羥色氨和去甲腎上腺素的再攝?。╓ong，D.T.，etal.LifeSci，1988,43 : 2049-2057)，并且對(duì)全身疼痛、胃腸道紊亂等疾病也有良好的藥效。研宄表明（S)_度洛西 汀（化學(xué)名，（S)-(+)-N-甲基-3-(l-萘氧基）-3-(2_噻吩）-丙胺）才具有藥物活性，因 此（S)構(gòu)型中間體的獲得成為度洛西汀合成中的關(guān)鍵步驟。
[0003] 度洛西汀手性中間體的生產(chǎn)目前還采用化學(xué)工藝還原后進(jìn)行手性拆分，其主要存 在的問題有：需要大量的拆分劑，反應(yīng)步驟長，能耗大；廢物排放量大，環(huán)境污染嚴(yán)重；產(chǎn)率 低，產(chǎn)品光學(xué)純度不高，重金屬殘留問題?；谏锎呋Ⅲw選擇性高、副產(chǎn)物少、反應(yīng)條件 溫和以及環(huán)境友好等方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，利用生物催化生產(chǎn)度洛西汀中間體的研宄也迅速發(fā) 展。
[0004] 分析（S)-度洛西汀的結(jié)構(gòu)，根據(jù)反向合成策略以及底物易催化、穩(wěn)定等原則，可 以利用如下所列的5種噻吩基酮類底物S1-S5經(jīng)不對(duì)稱還原可獲得度洛西汀手性中間體 (Tang，C.G.，etal.BiotechnolLett，2011，33(7) :1435_1440)〇
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 以結(jié)構(gòu)通式（I)為底物，經(jīng)羰基還原酶不對(duì)稱生物催化得到S構(gòu)型醇，
其中 R 取代基為 COOCH3, COOCH2CH3, CONHCH3, CH2Cl, CN 或者 CH2N(CH3)2O
2. -種羰基還原酶KRED2157,其基因序列為SEQ ID:No. 1，氨基酸序列為SEQ ID: No. 2 〇
3. -種羰基還原酶KRED2935,其基因序列為SEQ ID:No. 3,氨基酸序列為SEQ ID: No. 4〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征是R取代基為COOCH 3或者COOCH 2013時(shí)，所用的羰基還 原酶為 KRED2157, ChKRED07, ChKREDIO, ChKREDl 1，ChKRED12 或者 ChKRED14。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征是R取代基為CONHCHJt，所用的羰基還原酶為 ChKRED07, KRED2157, ChKRED03, ChKREDIO, ChKRED23, ChKRED24, ChKRED26 或者 ChKRED14。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征是R取代基為CH 2C1時(shí)，所用的羰基還原酶為ChKRED07 或者 ChKRED2935。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征是R取代基為CN時(shí)，所用的羰基還原酶為ChKRED07， ChKREDIO, ChKREDll，ChKRED12, ChKRED14, KRED2157, ChKRED03 或者 KRED2935。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征是R取代基為CH 2N(CH3)2時(shí)，所用的羰基還原酶為 ChKREDIO, ChKRED03 或者 ChKRED05。
【專利摘要】本發(fā)明公開了以羰基還原酶為生物催化劑，經(jīng)不對(duì)稱還原5種噻吩基酮類底物合成相應(yīng)(S)構(gòu)型醇的方法。該方法的催化劑易制備，水相催化，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)體系簡單，無副反應(yīng)，ee值絕大多數(shù)大于99％，為噻吩基手性醇類生產(chǎn)提供了環(huán)境友好的生物催化方法，并具有工業(yè)應(yīng)用潛力。
【IPC分類】C12N9-04, C12P17-00, C12N15-53
【公開號(hào)】CN104830924
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510257701
【發(fā)明人】吳中柳, 任志強(qiáng), 劉艷
【申請(qǐng)人】中國科學(xué)院成都生物研究所
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月20日