一種制備依普羅沙坦雜質(zhì)ep12a的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及（E)-4-[[2-丁基-5-(2-乙氧羰基乙烯基） 咪唑-i-基]甲基]苯甲酸（依普羅沙坦雜質(zhì)EP12A)的制備方法。
[0002] 發(fā)明背景 依普羅沙坦（英文名Eprosartan)，化學名為（E)-[[2-丁基-l-[(4-羥基苯基）甲 基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 依普羅沙坦雜質(zhì)EP12A，其結(jié)構(gòu)為：
2. -種制備如權(quán)利要求1所述的依普羅沙坦雜質(zhì)EP12A的方法，其特征在于使用 4_[[ (2-丁基-5-甲?；┻溥?1-基]甲基]苯甲酸在催化劑的存在下與丙二酸單乙酯 縮合得到依普羅沙坦雜質(zhì)EP12A。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為苯，甲苯，二甲苯的一種或幾種 的混合溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于反應(yīng)溶劑質(zhì)量用量（g)為反應(yīng)物 4_[[ (2-丁基-5-甲?；┻溥?1-基]甲基]苯甲酸質(zhì)量用量（g)的3-10倍，優(yōu)選5-8 倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為溶劑回流溫度。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于所述的催化劑為嗎啉，N-甲基嗎啉，N-乙 基嗎啉，哌啶，四氫吡咯，N-甲基四氫吡咯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，催化劑的摩爾用量與反應(yīng)物4-[ [ (2- 丁基-5-甲酰 基）咪唑-i-基]甲基]苯甲酸的摩爾用量的比范圍為〇.〇5:1~〇. 8:1，較優(yōu)的范圍為 0? 1:1~0. 3:1 〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，丙二酸單乙酯的用量與反應(yīng)物4-[[ (2-丁基-5-甲酰 基）咪唑-1-基]甲基]苯甲酸的摩爾比范圍為1.2:1~5. 0:1，較優(yōu)的范圍為2.0:1~3. 0:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備依普羅沙坦雜質(zhì)EP12A的方法，該方法為使用4-[[(2-丁基-5-甲?；?咪唑-1-基]甲基]苯甲酸在催化劑存在下，與丙二酸單乙酯縮合得到依普羅沙坦雜質(zhì)EP12A。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，反應(yīng)時間短，副產(chǎn)物少，收率良好，能得到高純度的依普羅沙坦雜質(zhì)EP12A。
【IPC分類】C07D233-64
【公開號】CN104844519
【申請?zhí)枴緾N201510310727
【發(fā)明人】朱元勛, 徐志杰, 周傳偉, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年6月9日