一種生物堿類(lèi)化合物、其藥物組合物、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種生物堿類(lèi)化合物、其藥物組合物、其制備方法 及用途。本發(fā)明還涉及一種矛束霉Ooratomycessp.)。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，全世界每年死于癌癥的病人約700萬(wàn)；最近的統(tǒng)計(jì) 資料表明，我國(guó)每年有200萬(wàn)腫瘤患者，因癌癥死亡人數(shù)為140萬(wàn)，且腫瘤的發(fā)病率呈逐年 上升和年輕化的趨勢(shì)，其死亡率占總死亡人口的1/5,成為人類(lèi)健康的主要?dú)⑹种?。?jīng)過(guò) 各國(guó)科學(xué)家們多年的努力，新的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn)，腫瘤的化學(xué)藥物治療出現(xiàn)飛速的發(fā) 展，患者生命明顯延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得到明顯改善，特別是對(duì)白血病、淋巴瘤等的治療有了突 破性進(jìn)展。但對(duì)危害人類(lèi)健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的惡性腫瘤如宮頸癌、乳腺 癌、肺癌、肝癌及胰腺癌等還缺乏有效治療藥物。此外，抗腫瘤藥物的高昂價(jià)格、臨床治療中 產(chǎn)生的耐藥性及給患者帶來(lái)的毒副作用等都表明，人類(lèi)迫切需要研究與開(kāi)發(fā)新型、高效的 抗癌藥物。
[0003] 在特殊生境或極端環(huán)境下形成的生物資源擁有特殊的基因及其表達(dá)產(chǎn)物，是人類(lèi) 的珍貴遺傳資源寶庫(kù)。如近年來(lái)發(fā)揮著巨大醫(yī)療作用的抗癌物質(zhì)紫杉醇、治療心血管病洛 伐他汀、抗瘧疾藥物青蒿素等。特殊生境真菌和植物來(lái)源中功能性活性物質(zhì)的開(kāi)發(fā)利用，可 產(chǎn)生豐富的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)成果，同時(shí)孕育著巨大的產(chǎn)業(yè)前景與經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明涉及的從 矛束霉稻米發(fā)酵物中分離制備的一種新生物堿類(lèi)化合物的抗腫瘤活性及其用途至今未見(jiàn) 報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，得到了一種生物堿類(lèi)化合物(如下面 的式I)。并且本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該化合物能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和/生長(zhǎng)，具 有作為或者用于制備抗腫瘤藥物的潛力。由此提供了下述發(fā)明：
[0005] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I所示的化合物，或其可藥用鹽：
[0006]
[0007]式I。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示的化合物，或其可藥用鹽：
式I。
2. 一種微生物菌株矛束霉XZ059(Doratomycessp.)，其于2011年12月6日保藏于 中國(guó)微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心（CGMCC)，保藏編號(hào)為CGMCCNo. 5526。
3. 權(quán)利要求2所述的微生物菌株的發(fā)酵液或提取物；具體地，所述發(fā)酵液或者提取物 含有權(quán)利要求1所述的化合物。
4. 權(quán)利要求2所述的微生物菌株在制備權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽中 的用途。
5. 權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，包括使用權(quán)利要求2所述的微生物菌株的步 驟。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，包括下述步驟： (1) 將矛束霉屬（Doratomycessp.)菌株XZ059進(jìn)行固體發(fā)酵，得到發(fā)酵培養(yǎng)物； (2) 將步驟（1)中獲得的發(fā)酵培養(yǎng)物用合適的有機(jī)溶劑提取合適的次數(shù)，合并提取液， 將所述提取液分離有機(jī)溶劑后，得到粗提物； (3) 將步驟（2)中獲得的粗提物進(jìn)行層析分離，得到活性組分溶液，將所述活性組分溶 液用高效液相色譜分離，得到所述化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于如下的1)至13)項(xiàng)中的任意一項(xiàng)或者多 項(xiàng)： 1) 步驟（1)中，發(fā)酵使用的培養(yǎng)基是稻米培養(yǎng)基； 2) 步驟（1)中，發(fā)酵溫度為20 - 30°C，優(yōu)選22 - 28°C，更優(yōu)選25°C; 3) 步驟（1)中，發(fā)酵時(shí)間為15 - 25天，優(yōu)選18 - 22天，更優(yōu)選20天； 4) 步驟（2)中，所述的提取方式為浸泡提??； 5) 步驟（2)中，所述的提取方式是將步驟a)得到的發(fā)酵培養(yǎng)物在所述的有機(jī)溶液中浸 泡，浸泡時(shí)間為至少1小時(shí)；優(yōu)選地，浸泡時(shí)間為0. 5 - 2天；更優(yōu)選地，浸泡時(shí)間為1天； 6) 步驟（2)中，提取的次數(shù)為1 一 5次，優(yōu)選的提取次數(shù)為2 - 4次，更優(yōu)選的提取次 數(shù)為3次； 7) 步驟（2)中，所述的有機(jī)溶劑為甲醇，丙酮和/或乙酸乙酯，優(yōu)選的有機(jī)溶劑為丙酮 和/或乙酸乙酯，更優(yōu)選的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯； 8) 步驟（2)中，分離有機(jī)溶劑的方式為蒸餾，更優(yōu)選的分離方式為減壓蒸餾 9) 步驟（3)中，所述的層析分離為硅膠柱層析分離和/或凝膠色譜分離；優(yōu)選地，所述 硅膠柱層析分離為減壓硅膠柱層析分離； 10) 步驟（3)中，將步驟b)中獲得的粗提物依次進(jìn)行硅膠柱層析和凝膠色譜分離； 11) 步驟（3)中，硅膠柱層析分離步驟中，流動(dòng)相為二氯甲烷和甲醇的混合物；優(yōu)選地， 二氯甲烷與甲醇的體積比為100: (1 - 10);更優(yōu)選地，二氯甲烷與甲醇的體積比為100: (4 一 8);進(jìn)一步優(yōu)選地，二氯甲烷與甲醇的體積比為100:6 ; 12) 步驟（3)中，凝膠色譜分離步驟中，流動(dòng)相為二氯甲烷和甲醇的等體積混合物； 13) 步驟（3)中，高效液相色譜分離步驟中，流動(dòng)相為甲醇水溶液；優(yōu)選地，甲醇與水的 體積比為72:28。
8. -種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，以及任選的一種 或多種藥學(xué)可接受的輔料。
9. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或者權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備抑制腫 瘤細(xì)胞的藥物中的用途，或在制備抗腫瘤或者預(yù)防和/或治療和/或輔助治療腫瘤的藥物 中的用途； 具體地，所述的腫瘤細(xì)胞為肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞或膀胱癌 細(xì)胞；更具體地，所述肺癌細(xì)胞為肺癌細(xì)胞A549,所述乳腺癌細(xì)胞為乳腺癌細(xì)胞MCF-7,所 述結(jié)腸癌細(xì)胞為結(jié)腸癌細(xì)胞SW480或結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116,所述宮頸癌細(xì)胞為宮頸癌細(xì)胞 HeLa，所述膀胱癌細(xì)胞為膀胱癌細(xì)胞T24 ; 具體地，所述的腫瘤為肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌或膀胱癌。
10. -種在體內(nèi)或體外抑制腫瘤細(xì)胞的方法，包括使用有效量的權(quán)利要求1所述的化 合物或其可藥用鹽的步驟；具體地，所述的腫瘤細(xì)胞為肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、 宮頸癌細(xì)胞或膀胱癌細(xì)胞；更具體地，所述肺癌細(xì)胞為肺癌細(xì)胞A549,所述乳腺癌細(xì)胞為 乳腺癌細(xì)胞MCF-7,所述結(jié)腸癌細(xì)胞為結(jié)腸癌細(xì)胞SW480或結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116,所述宮頸癌 細(xì)胞為宮頸癌細(xì)胞HeLa，所述膀胱癌細(xì)胞為膀胱癌細(xì)胞T24。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種生物堿類(lèi)化合物、其藥物組合物、其制備方法及用途。本發(fā)明還涉及一種矛束霉(Doratomyces sp.)。具體地，本發(fā)明涉及式I所示的化合物，或其可藥用鹽。本發(fā)明的化合物能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞，能夠應(yīng)用于腫瘤的防治。式I。CGMCC No552620111206
【IPC分類(lèi)】C12R1-645, C12N1-14, A61K31-352, A61P35-00, C07D311-74, C12P17-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104844555
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410053933
【發(fā)明人】車(chē)永勝, 任鳳霞, 李彥
【申請(qǐng)人】中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2014年2月18日