雙位點(diǎn)不可逆布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是一種雙位點(diǎn)不可逆布魯頓酪氨酸激酶抑制劑、含其 的藥物組合物及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 小分子共價(jià)抑制劑（covalentinhibitors)，也稱不可逆抑制劑（irreversible inhibitors)，是通過共價(jià)鍵與祀蛋白殘基發(fā)生不可逆結(jié)合，從而發(fā)揮其生物學(xué)功能的一類 抑制劑。共價(jià)抑制劑藥物在過去的幾十年里對(duì)人類健康做出了重要貢獻(xiàn)。相對(duì)于非共價(jià)抑 制劑，共價(jià)抑制劑通過與靶蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合增強(qiáng)了與靶標(biāo)的親和性，這是共價(jià)抑制劑表 現(xiàn)其高生物活性的根本原因。近年來，由于非共價(jià)靶向抗腫瘤藥物特別是大量針對(duì)激酶的 替尼類藥物耐藥的產(chǎn)生，使人們又更多地關(guān)注共價(jià)抑制劑藥物。近年來，許多大型制藥公司 均開展了針對(duì)特定酶靶點(diǎn)的共價(jià)抑制劑的研發(fā)，目前已有部分共價(jià)抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)， 包括阿法替尼、卡那替尼、來那替尼等。其中，阿法替尼已于2013年7月12日被美國FDA 正式批準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體（EGFR)基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，成為首個(gè) 被FDA批準(zhǔn)的治療肺癌的不可逆抑制劑新藥。此外，抗病毒的共價(jià)藥物也是近年來的研宄 熱點(diǎn)，并且已取得了很大的進(jìn)展，例如，2011年FDA已批準(zhǔn)了兩個(gè)抗丙型肝炎病毒共價(jià)抑制 劑藥物，即telaprevir和boceprevir。這些研宄證明了不可逆抑制劑可有效用于疾病的治 療。
[0003] 布魯頓酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，Btk)，一種非受體酪氨酸激酶 Tec家族的成員，是在除了T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞之外的所有造血細(xì)胞類型中表達(dá)的 關(guān)鍵信號(hào)酶。Btk在連接細(xì)胞表面B細(xì)胞受體（B-cellrec印tor，BCR)刺激至下游細(xì)胞內(nèi) 應(yīng)答的B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中扮演至關(guān)重要的角色。Btk是B細(xì)胞發(fā)育、激活、信號(hào)傳導(dǎo)和存 活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。另外，Bkt在眾多其他造血細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起作用，例如在巨噬細(xì)胞 中的Toll樣受體（Tolllikerec印tor，TLR)和細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的TNF-a產(chǎn)生、在肥大 細(xì)胞中的免疫球蛋白E受體（FceR1)信號(hào)傳導(dǎo)、在B-譜系淋巴樣細(xì)胞中抑制Fas/APO-1細(xì) 胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)以及膠原刺激的血小板聚集。參見例如C.A.Jeffries等，J.Bio.Chem. (2003)278 :26258-26264、N.J.Horwood等，J.Exp.Med. (2003) 197 :1603-1611。近年來研宄 顯示，Btk信號(hào)通路是目前非霍奇金淋巴瘤（NHL)，特別是慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)、B細(xì) 胞淋巴瘤及自身免疫疾病臨床治療研宄中的新熱點(diǎn)。小分子Btk抑制劑通過作用于BCR信 號(hào)通路，與Btk結(jié)合而抑制Btk自身磷酸化，阻止Btk的激活，從而阻斷細(xì)胞傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì) 胞凋亡。Btk抑制劑選擇性強(qiáng)，毒副作用低，特別是伊布替尼的上市，被FDA定為"突破性" 新藥，其研宄開發(fā)前景廣闊。伊布替尼與Btk酶半胱氨酸（Cys481)殘基的巰基發(fā)生反應(yīng)，并 形成共價(jià)鍵，使Btk酶失活而發(fā)揮療效。然而，伊布替尼替尼在給藥過程中，易被代謝（被 代謝酶氧化代謝成雙羥化產(chǎn)物或者被其他含巰基的酶、半胱氨酸、谷胱甘肽等進(jìn)攻而失活） 而影響藥效（見下式），其臨床給藥劑量達(dá)到了 560mg/天，而使病人負(fù)擔(dān)加重，因此仍需發(fā) 展一類更為高效的BTK抑制劑用于相關(guān)疾病的治療。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于其具有通式I的結(jié)構(gòu)：
及其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：Ra，Rb，Rc獨(dú)立選自H、鹵 素、-CF3、-CN、_N02、OH、NH2、-L-CfCg的烷基、-L-Ci_C6的烯基、-L-取代或非取代的雜芳基、 或-L-取代或非取代的芳基，其中L是鍵、0、S、-S( = 0)、-S( = 0)2、NH、C(0)、CH2、_NHC(0) 0、-NHC(0)或-C(0)NH，X選自鹵素，優(yōu)選為氟、氯和溴。
2. -種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于其具有通式II的結(jié)構(gòu)：
及其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：每一個(gè)Rd獨(dú)立地是H、鹵 素、-CF3、-CN、-N02、-0H、(^-(：3的烷氧基、或-NH2,X選自鹵素，優(yōu)選為氟、氯和溴。
3. -種布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，其特征在于其具有通式III的結(jié)構(gòu)：
及其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中：X選自鹵素，優(yōu)選為氟、氯 和溴。
4. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種活性組分以及一種或多種藥學(xué)上可 接受的載體或賦形劑，所述活性組分是如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的布魯頓酪氨酸 激酶抑制劑化合物、所述化合物的光學(xué)異構(gòu)體、所述化合物或其光學(xué)異構(gòu)體在藥學(xué)上可接 受的鹽、所述化合物或其光學(xué)異構(gòu)體的溶劑合物中的任意一種或任意多種。
5. 如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑化合物及其光學(xué)異構(gòu) 體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在抑制布魯頓酪氨酸激酶活性或者治療從布魯頓酪 氨酸激酶活性的抑制中獲益的疾病、障礙或病癥中的應(yīng)用。
6. 如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑化合物及其光學(xué)異構(gòu) 體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在單獨(dú)或和其他藥物聯(lián)合使用治療細(xì)胞增生疾病如 癌癥中的應(yīng)用。
7. 如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑化合物及其光學(xué)異構(gòu) 體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在單獨(dú)或和其他藥物聯(lián)合使用治療自身免疫性疾病 如紅斑狼瘡中的應(yīng)用。
8. 制備如權(quán)利要求1所述的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑及其藥學(xué)可接受衍生物的方法， 其特征在于包括如下步驟：
化合物1與&8(011)2在磷酸鉀、鈀催化劑及合適的溶劑或混合溶劑如二氧六環(huán)/水存 在下，回流反應(yīng)24小時(shí)，得到的化合物2在三苯基磷、DIAD及合適溶劑如THF存在下，與Boc 保護(hù)的3-羥基哌啶反應(yīng)得到化合物3,隨后在酸性條件下水解制備關(guān)鍵中間體4,該關(guān)鍵中 間體在DCC及合適溶劑如DCM存在下，與取代丙烯酸片段縮合反應(yīng)，得到通式I化合物。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種雙位點(diǎn)不可逆布魯頓酪氨酸激酶抑制劑、含其的藥物組合物及其在抗腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物對(duì)A549、SGC7901、MCF‐7、PC‐9、HL‐60等腫瘤細(xì)胞株具有抗增殖抑制作用，可應(yīng)用于治療人或動(dòng)物細(xì)胞增殖性相關(guān)的實(shí)體瘤或血癌的藥物中；本發(fā)明化合物具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可應(yīng)用于口服治療人或動(dòng)物細(xì)胞增殖性相關(guān)的實(shí)體瘤或血癌或者罹患自身免疫性疾病；本發(fā)明化合物具有雙位點(diǎn)的反應(yīng)特性。
【IPC分類】A61P37-00, A61P35-00, A61P35-02, A61K31-519, C07D487-04
【公開號(hào)】CN104844609
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510242552
【發(fā)明人】周星露, 韓玲, 戈震, 劉興國, 羅文華, 劉冠男
【申請(qǐng)人】杭州和正醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年5月12日