一種軸向ala修飾的硅酞菁及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于光動(dòng)力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域，具體涉及一種軸向ALA修飾的硅酞菁 及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 酞菁配合物是一類重要的功能材料，通過不同的結(jié)構(gòu)修飾可以發(fā)展為不同用途的 功能材料。在酞菁環(huán)上引入合適取代基和中心離子，便有可能開發(fā)為氧化催化劑、脫硫催化 劑、非線性光學(xué)材料、光敏藥物、液晶材料、光記錄材料或光導(dǎo)材料，但是如何調(diào)控取代基和 中心離子來獲得目標(biāo)功能化合物，卻是需要?jiǎng)?chuàng)造性的工作。
[0003]酞菁配合物作為光敏劑在光動(dòng)力治療（PhotodynamicTherapy)中的應(yīng)用前景引 人矚目。所謂的光動(dòng)力治療(或稱光動(dòng)力療法)，實(shí)質(zhì)上，是光敏劑(或稱光敏藥物）的光敏 化反應(yīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。其作用過程是，先將光敏劑注入機(jī)體，過一段時(shí)間后(這段等待 時(shí)間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內(nèi)的目標(biāo)可借助光纖 等介入技術(shù)導(dǎo)入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學(xué)反 應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而破壞靶體(例如癌細(xì)胞和癌組織)。
[0004]在一些發(fā)達(dá)國家，光動(dòng)力治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)的療法， 如外科手術(shù)、化療、放射治療相比，光動(dòng)力學(xué)治療最大的優(yōu)點(diǎn)是可對癌組織進(jìn)行選擇性破壞 而不必施行外科手術(shù)，且副作用小，因而備受矚目。
[0005] 同時(shí)，近年來的研宄還表明，光動(dòng)力療法還可有效地治療細(xì)菌感染、口腔疾病、黃 斑變性眼病、動(dòng)脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動(dòng)力消 毒，最主要的是用于水體、血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時(shí)，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進(jìn) 行光動(dòng)力診斷，也是光敏藥物的一個(gè)重要用途。
[0006]光動(dòng)力治療的關(guān)鍵在于光敏劑，光動(dòng)力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣。基于光動(dòng)力治 療在治療腫瘤和其它疾病方面的潛力，科學(xué)界普遍認(rèn)為，光動(dòng)力治療將成為21世紀(jì)的重要 醫(yī)療方法，那么，作為光動(dòng)力治療核心的光敏劑將成為一個(gè)重要而誘人的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。
[0007] 至今，獲準(zhǔn)在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德 國、日本等國，使用的是Photofrin(美國FDA于1995年正式批準(zhǔn)Photofrin用于臨床治療 癌癥)，它是從母牛血液中提取的并進(jìn)行化學(xué)改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物 顯示了一定的療效，但也暴露了嚴(yán)重缺點(diǎn)：最大吸收波長（380-420nm)不在對人體組織透 過率較佳的紅光區(qū)（650-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應(yīng)用受 到限制，所以開發(fā)新一代光動(dòng)力藥物(光敏劑）是國際上的研宄熱點(diǎn)。
[0008] 由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域和光敏化能力強(qiáng)等特點(diǎn)， 酞菁配合物作為光敏劑的應(yīng)用已引起重視。在各種酞菁配合物中，由于以下原因硅酞菁作 為新型光敏劑的應(yīng)用受到高度重視：（1)硅酞菁可以在軸向引入二個(gè)取代基，從而能更有 效地阻止酞菁環(huán)聚集，保證酞菁光敏化能力的發(fā)揮；（2)硅的生物相容性較高、無暗毒性。 美國CaseWesternReserve大學(xué)研制的軸向取代酞菁娃（Pc4)顯示了較高光動(dòng)力活性，已 進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。但是，Pc4的合成路線復(fù)雜，制備成本高，穩(wěn)定性差。因此，迫切需要篩 選新的光敏活性高、制備簡便、成本低的軸向修飾硅酞菁光敏劑。另外，目前臨床試驗(yàn)的光 敏劑(包括酞菁類光敏劑）還缺乏對腫瘤組織和癌細(xì)胞的選擇性，也是當(dāng)前需要重點(diǎn)克服的 問題。
[0009] 5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinicacid,ALA)，是近年來興起的一種光敏劑。自 1990年Kennedy首次提出ALA可以用于光動(dòng)力治療便備受國內(nèi)外專家關(guān)注。先后在美國、 挪威及歐共體上市，并且也已經(jīng)在澳大利亞、新西蘭等國申請上市。ALA的臨床應(yīng)用廣泛，可 以用于痤瘡、光化性角化病、各種皮膚病、膀胱癌、尖銳濕疣、上消化道癌、直腸癌、乳腺癌、 鮮紅斑痣、老年性黃斑變性、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，均取得令人滿意的療效。ALA是一 種內(nèi)源性的光敏劑，從自身來講，它并不具有光動(dòng)力效果，但是在體內(nèi)能夠經(jīng)過代謝合成原 卟啉（ProtoporphyrinIX，一種細(xì)胞在攝取亞鐵血紅素過程中自然產(chǎn)生的光敏劑）來發(fā)揮 光動(dòng)力治療效果的。ALA主要優(yōu)點(diǎn)包括：（1)副作用低（2)有一定腫瘤選擇性（3)適用范圍 廣（4)成本低。但是由于受PpIX吸收波長范圍（~635nm)所限，ALA通常用于較淺組織的 腫瘤治療。
[0010] 到目前為止，利用ALA來軸向修飾硅酞菁的研宄并未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)報(bào)道，本文中將 硅酞菁和ALA兩種光敏劑相結(jié)合的方法期待能夠擴(kuò)大酞菁及ALA的光動(dòng)力治療窗口，提高 光敏劑的光動(dòng)力治療效果，為發(fā)展優(yōu)秀的抗癌光敏劑提供參考。
[0011] 特別值得一提的是，歐美、日本等國紛紛加大對新型光敏劑的投入和知識產(chǎn)權(quán)的 滲透力度，在這種情況下，只有高度重視擁有自主知識產(chǎn)權(quán)藥物的開發(fā)和加快專利保護(hù)步 伐，才能保證我國在光動(dòng)力治療這一重要醫(yī)療領(lǐng)域的自主權(quán)和制高點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種軸向ALA修飾的硅酞菁及其制備方法和應(yīng)用，制得的 酞菁硅含有二代光敏劑ALA的結(jié)構(gòu)，顯示了良好的親和性和極高的光動(dòng)力活性，作為光敏 劑應(yīng)用具有顯著優(yōu)勢。
[0013] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種軸向ALA修飾的硅酞菁的結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種軸向ALA修飾的娃酞菁，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下：
其中軸向取代基R分別選自以下基團(tuán)：
2. -種制備如權(quán)利要求1所述的軸向ALA修飾的硅酞菁的方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 以二[2-(2_羥基乙氧基）乙氧基]硅酞菁、二[2-(2-(2_羥基乙氧基）乙氧基） 乙氧基]硅酞菁、二[4-(2-氨基乙基）苯氧基]酞菁硅中的一種和N-Boc-5-氨基酮戊酸 為反應(yīng)物，兩者的投料摩爾比為1:1~4 ; (2) 以二氯甲烷為溶劑，溶劑用量為lmmol酞菁硅需50~150mL溶劑，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下， 20~30°C下反應(yīng)24~48小時(shí)，通過溶劑清洗和柱層析分離去除過量的原料和雜質(zhì)，得到軸向 Boc-ALA和低聚乙二醇或氨基乙基苯氧基修飾的硅酞菁。
3. -種如權(quán)利要求1所述的軸向ALA修飾的娃酞菁的應(yīng)用，其特征在于：所述的軸向 ALA修飾的硅酞菁用于制備光動(dòng)力藥物或光敏劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：制備光動(dòng)力藥物或光敏劑的方法是：用 水，或水和其它物質(zhì)的混合溶液，其中其它物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不高于10%，作為溶劑，溶解軸向 ALA修飾的硅酞菁，配制成光敏藥劑，硅酞菁的濃度不高于其飽和濃度；在制成的溶液中加 入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥劑的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性； 所述的其它物質(zhì)是蓖麻油衍生物、二甲亞砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二 醇300-3000、環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯中的一種或幾種的混合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種軸向ALA修飾的硅酞菁及其制備方法和應(yīng)用，屬于光動(dòng)力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域。本發(fā)明提供的硅酞菁可做為光敏劑用于光動(dòng)力治療、光動(dòng)力診斷或光動(dòng)力消毒，其具有包含二代光敏劑ALA的結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞中可釋放出ALA和硅酞菁兩種光敏劑，擴(kuò)大了光動(dòng)力治療窗口，顯示了良好的協(xié)同抗癌效果和極高的光動(dòng)力活性。
【IPC分類】A61P35-00, A61K41-00, C07F7-02
【公開號】CN104844645
【申請?zhí)枴緾N201510189175
【發(fā)明人】黃劍東, 莊靜靜, 鄭碧遠(yuǎn), 柯美榮, 黃薇
【申請人】福州大學(xué)
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月21日