白樺脂醇的衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】白樺脂醇的衍生物
[0001] 相關(guān)專利和專利申請(qǐng)的交叉引用 本申請(qǐng)是進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段日期為2014年8月14日，國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?01280069739. 7 中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)是PCT申請(qǐng)，要求2011年12月16日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 61/576, 448的權(quán)益，本文以引證的方式引入其全部?jī)?nèi)容。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物和其使用方法，其用于：（i)在感染了HIV的患者 中抑制HIV復(fù)制，或（ii)通過(guò)給予這種化合物來(lái)治療感染了HIV的患者。
[0004] 發(fā)明背景 1型人類(lèi)免疫缺陷性病毒（HIV-1)導(dǎo)致獲得性免疫缺陷疾病（AIDS)的傳染。HIV病例 的數(shù)量持續(xù)增加，目前，全世界超過(guò)兩千五百萬(wàn)名個(gè)體因?yàn)樵摬《径墒軅?。目前，用?逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來(lái)長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制是治療HIV-1感染的唯一方案。實(shí)際上，美國(guó)食物與 藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了二十五種藥物，跨過(guò)六種不同抑制劑類(lèi)別，這極大地提高了患者存 活率和生活質(zhì)量。
[0005] 然而，還需要其它療法，這是由于不合乎需要的藥物-藥物相互作用、藥物-食品 相互作用、對(duì)治療的非依存性以及酶靶向突變所造成的耐藥性。
[0006] 目前，幾乎所有的HIV陽(yáng)性病人都是用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合的治療方案來(lái)治療 的，這種治療方案被稱為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（"HAART"）。然而，HAART療法通常很復(fù) 雜，這是因?yàn)?，為了避免快速出現(xiàn)耐藥的HIV-1變體，通常每天必須給予患者不同藥物的組 合。盡管對(duì)患者存活率有積極影響，但還是會(huì)出現(xiàn)耐藥性。多藥耐受性HIV-1分離株的出 現(xiàn)，具有嚴(yán)重的臨床后果，并且必須采用被稱為挽救治療的新藥方案來(lái)抑制。
[0007] 現(xiàn)行的指南推薦挽救治療包括至少兩種完全有效的藥物，優(yōu)選三種完全有效的藥 物。通常，一線治療將三至四種靶向病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的藥物進(jìn)行聯(lián)用。挽救治療 的一個(gè)方案是，給予機(jī)理類(lèi)別相同的藥物的不同組合，其中該類(lèi)藥物保持抗耐受性分離株 的活性。
[0008] 然而，這種方法的方案通常受到限制，這是因?yàn)?，耐受性突變?jīng)常對(duì)于相同類(lèi)別的 不同藥物產(chǎn)生廣泛的交叉抗藥性。
[0009] 最近，隨著融合抑制劑、進(jìn)入抑制劑和整合酶抑制劑的發(fā)展，可以使用替代性治療 策略。然而，據(jù)報(bào)道，在實(shí)驗(yàn)室和病人中，對(duì)于所有三種新藥類(lèi)別已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性。因此， 用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來(lái)持續(xù)成功地治療HIV-1感染的病人，需要繼續(xù)開(kāi)發(fā)具有新靶向和作 用機(jī)理的新的改良藥物。
[0010] 目前，用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來(lái)長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制是治療HIV-1感染的唯一方案。 迄今為止，許多批準(zhǔn)的藥物極大地提高了患者的存活率。然而，被稱為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治 療（HAART)的治療方案通常很復(fù)雜，這是因?yàn)?，為了避免快速出現(xiàn)耐藥的HIV-1變體，通常 每天必須給予患者不同藥物的組合。盡管HAART對(duì)患者存活率有積極影響，但還是會(huì)出現(xiàn) 耐藥性。
[0011] HIVGag多蛋白前體（Pr55Gag)代表新的治療靶向，其由四個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)域（基質(zhì) (MA)、衣殼（CA)、核衣殼（NC)和p6)以及兩種間隔肽（SP1和SP2)組成。雖然Gag多蛋白 的裂解在感染性病毒顆粒產(chǎn)生的進(jìn)程中起著重要作用，但迄今為止，還沒(méi)有批準(zhǔn)這種機(jī)理 的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
[0012] 在大多數(shù)細(xì)胞類(lèi)型中，組裝出現(xiàn)在質(zhì)膜中，并且Gag的MA結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)膜結(jié)合。通 過(guò)來(lái)自細(xì)胞的未成熟顆粒的芽殖完成組裝。伴隨著顆粒釋放，病毒編碼的PR將Gag裂解為 四個(gè)成熟的蛋白結(jié)構(gòu)域：MA、CA、NC和p6,以及兩種間隔肽：SP1和SP2。Gag-Pol也被PR裂 解，釋放出病毒酶PR、RT和IN。Gag蛋白水解過(guò)程誘導(dǎo)顆粒內(nèi)的形態(tài)重排，被稱為成熟。成 熟將未成熟的環(huán)形顆粒轉(zhuǎn)化為成熟病毒體，該病毒體含有致密的錐形核，這種核由CA殼與 NC以及病毒酶RT和IN的復(fù)合體組成，CA殼包圍病毒RNA基因組。成熟能夠產(chǎn)生感染新細(xì) 胞的病毒，并且對(duì)顆粒感染性來(lái)說(shuō)是絕對(duì)不可缺少的。
[0013] 貝韋立馬（Bevirimat) (PA-457)是成熟抑制劑，其抑制Gag處理的最后一步：衣 殼-SPl(p25)轉(zhuǎn)化為衣殼，這是形成傳染性病毒顆粒所必需的。貝韋立馬（Bevirimat)具 有抗ART耐受性和野生型HIV的活性，并且與所有類(lèi)別的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒協(xié)同作用。在達(dá)到 多20yg/mL的波谷水平和在Q369、V370或T371沒(méi)有任何關(guān)鍵基線Gag多態(tài)性的病人中，貝 韋立馬（Bevirimat)平均降低HIV病毒載量1.3log1(l/mL。然而，與在Q369、V370或T371 沒(méi)有Gag多態(tài)性的病人相比，在這些位點(diǎn)具有Gag多態(tài)性的貝韋立馬（Bevirimat)使用者 表現(xiàn)出顯著更低的載量減少。
[0014] 成熟抑制劑的其它例子可以在以下文獻(xiàn)中得到：PCT專利申請(qǐng)No. W02011/100308,"DerivativesofBetulin〃；PCT專利申請(qǐng)No.PCT/US2012/024288， ''NovelAnti-HIVCompoundsandMethodsofUseThereof;中國(guó)PCT申請(qǐng)No.PCT/ CN2011/001302,"CarbonylDerivativesofBetulin";中國(guó)PCT申請(qǐng)No.PCT/ CN2011/001303，"MethyleneDerivativesofBetulin";中國(guó)PCT申請(qǐng)Nos.PCT/ CN2011/002105 和PCT/CN2011/002159,''PropenoateDerivativesofBetulin〃。在現(xiàn)有 技術(shù)中，成熟抑制劑在多態(tài)性覆蓋范圍方面還留有開(kāi)放的缺口，由此，針對(duì)大量臨床相關(guān)的 gag序列的效能以及在長(zhǎng)期持久性實(shí)驗(yàn)中穩(wěn)定效果所需要的總效能（包括臨床相關(guān)的蛋白 調(diào)節(jié)的抗病毒活性）是非常重要的。迄今為止，還沒(méi)有成熟抑制劑能夠使這些性能達(dá)到最 佳平衡。
[0015] 因此，在本領(lǐng)域，還需要發(fā)現(xiàn)有效平衡上述性能的、用于預(yù)防和/或治療HIV感染 的替代性化合物。
[0016] 本發(fā)明概述 按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供了式I的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：
或其藥用鹽。
2. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：
3. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物的藥用鹽：
4. 含有下列結(jié)構(gòu)的化合物與至少一種藥用賦形劑組成的藥物組合物：
5. 含有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽與至少一種藥用賦形劑組成的藥物組合物：
6. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：
或其藥用鹽。
7. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：
8. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物的藥用鹽：
9. 含有下列結(jié)構(gòu)的化合物與至少一種藥用賦形劑組成的藥物組合物：
10. 含有下列結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥用鹽，與至少一種藥用賦形劑組成的藥物組合物：
【專利摘要】本發(fā)明涉及以具有按照下列式I：(I)的結(jié)構(gòu)為特征的化合物，或其可藥用鹽。本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防HIV。
【IPC分類(lèi)】A61P31-18, A61K31-56, C07J63-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104844679
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510153653
【發(fā)明人】B.A.約翰斯
【申請(qǐng)人】葛蘭素史克有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2012年12月14日