同位素標記左旋肉堿-d3的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種左旋肉堿-D3的合成方法，尤其涉及一種同位素標記左旋肉 堿-D3的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 新生兒篩查是對那些患病的新生兒在臨床癥狀尚未表現(xiàn)之前或表現(xiàn)輕微時通過 篩查，得以早期診斷、早期治療，防止機體組織器官發(fā)生不可逆的損傷。避免患兒發(fā)生智力 低下、嚴重的疾病或死亡。
[0003] 肉堿缺乏癥是一種與細胞線粒體有關(guān)的并非罕見的疾病。在正常情況下，人體內(nèi) 肉堿儲存量約20克，并通過攝食、體內(nèi)合成、腎臟及重吸收途徑維持動態(tài)平衡。當攝取不 足、合成減少或腎臟再吸收障礙時，就可能發(fā)生肉堿缺乏癥。原發(fā)性肉堿缺乏癥屬于遺傳性 疾病，較為少見。繼發(fā)性肉堿缺乏癥比較常見。
[0004] 肉堿缺乏癥主要造成心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉骨骼三方面的癥狀。但是診斷后 是可以治療的，在治療中，可口服補充肉堿，并避免饑餓及禁食的情形發(fā)生，以防癥狀的惡 化。通常患者治療后的效果極佳，歇息表現(xiàn)將不會比一般的孩子差。
[0005] 肉堿缺乏癥目前采用的方法是一般是在嬰兒出生后三天采取臍血或足跟血的紙 片跟同位素標記的肉堿及肉堿衍生物標準品進行LC-MS/MS檢測對照，進而檢測嬰兒是否 有肉堿缺乏癥。
[0006] 其中的同位素標記的標準品需要應(yīng)用到D標記的左旋肉堿，如左旋肉堿-D9和左 旋肉堿-D3,其衍生物分別為：異戊?；笮鈮A-D9、辛?；笮鈮A-D9、乙?；笮?堿-D3、丙酰基左旋肉堿-D3、丁酰基左旋肉堿-D3、肉豆蔻?；笮鈮A-D3、棕櫚?；笮?肉堿-D3。
[0007] 目前左旋肉堿-D3的合成方法有如下兩個合成路線： 路線一：
【主權(quán)項】
1.同位素標記左旋肉堿-D3的合成方法，其步驟如下： (1) 、將左旋肉堿加入到2-羥基乙胺溶劑中，然后加熱到100~180°C反應(yīng)3~6小時； 等反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)溶液濃縮去除2-羥基乙胺再干燥即得到去甲基-2-羥基乙酰胺左旋 肉喊粗品；其中左旋肉喊與2-羥基乙胺的重量體積比（g :ml)為1 :3~1 :10 ; (2) 、將步驟（1)中制得的去甲基-2-羥基乙酰胺左旋肉堿粗品溶解到濃度為4~ 7mol/l鹽酸溶液中，加熱回流反應(yīng)2~6小時；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)溶液濃縮去除鹽酸再干 燥得到去甲基左旋肉堿鹽酸鹽粗品，將甲基左旋肉堿鹽酸鹽粗品溶解到去離子水中得去甲 基左旋肉堿鹽酸鹽粗品溶液，將去甲基左旋肉堿鹽酸鹽粗品溶液用強酸性陽離子交換樹脂 (H型）去除雜質(zhì)，再用濃度為1~3重量％的氨水溶液將強酸性陽離子交換樹脂（H型）上 的去甲基左旋肉堿沖淋下來，沖淋過程中用LC-MS檢測流出液，待流出液沒有去甲基左旋 肉堿后停止沖淋；合并所有沖淋流出液后濃縮干燥即得去甲基左旋肉堿；去甲基-2-羥基 乙酰胺左旋肉堿粗品與鹽酸溶液重量體積比（g :ml)為1 :10~1 :20 ; (3)、將步驟（2)中制得的去甲基左旋肉堿溶解到N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基 亞砜（DMSO)或者乙腈溶劑中，再滴加碘甲烷-D3,滴加完畢后升溫到60~90°C反應(yīng)1~4 小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫后將反應(yīng)溶液濃縮去除溶劑并干燥，得到同位素標記左旋肉 堿-D3粗品；去甲基左旋肉堿與溶劑的重量體積比（g :ml)為1 :5~1 :10 ;去甲基左旋肉堿 和碘甲烷-D3的摩爾比為1 :1~I :1. 5 ;再將同位素標記左旋肉堿-D3粗品放入到異丙醇 丙酮混合溶劑中，加熱回流并攪拌，等固體完全溶解后，慢慢冷卻到室溫，產(chǎn)品結(jié)晶析出， 過濾，濾餅用丙酮洗滌，濾餅45~55°C真空干燥后得到同位素標記左旋肉堿-D3;去同位素 標記左旋肉堿-D3粗品與異丙醇丙酮混合溶劑的重量體積比（g :ml)為1 :4~1 :6,異丙醇 丙酮混合溶劑中異丙醇與丙酮的體積比為1 :3。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種同位素標記左旋肉堿-D3的合成方法，其步驟如下：(1)、將左旋肉堿加入2-羥基乙胺的溶劑中，然后加熱反應(yīng)得到去甲基-2-羥基乙酰胺左旋肉堿粗品；(2)、再將去甲基-2-羥基乙酰胺左旋肉堿粗品溶解到鹽酸溶液中，加熱回流反應(yīng)得到去甲基左旋肉堿鹽酸鹽粗品；(3)、將去甲基左旋肉堿溶解到溶劑中，再滴加碘甲烷-D3，滴加完畢后升溫反應(yīng)得到同位素標記左旋肉堿-D3。本發(fā)明具有原料方便易得、操作安全、方便及收率比較高和產(chǎn)生廢物少的優(yōu)點。
【IPC分類】C07C229-22, C07B59-00, C07C227-18
【公開號】CN104860835
【申請?zhí)枴緾N201510222808
【發(fā)明人】朱稱古, 顏盛旺, 李剛
【申請人】無錫貝塔醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月5日