一種(s)-1,4-二氫吡啶鈣離子拮抗劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物（S) -1，4-二氫吡啶鈣離子拮抗劑的制備方法，包 括使原料加成、閉環(huán)的步驟。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，中國15歲以上高血壓患者約有1億5000萬人，且患病比例逐年增多。臨床 常用的降壓藥物有1. 4-二氫吡啶鈣拮抗劑、血管緊張素 II拮抗劑、轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β -阻 滯劑等。其中，1. 4-二氫吡啶鈣拮抗劑可用于各種類型高血壓，由于降壓效果確切，服用方 便，價格便宜，受到臨床醫(yī)生和患者的歡迎。除硝苯地平外，1.4-二氫吡啶鈣拮抗劑均具 有一個或多個手性中心，存在多個異構(gòu)體。研宄表明，S型異構(gòu)體是發(fā)揮治療高血壓的有效 成分，R型異構(gòu)體幾乎沒有活性。目前臨床使用的1. 4-二氫吡啶鈣拮抗劑大多是外消旋體， 副作用較大，目前能批量獲得單一異構(gòu)體的品種有馬尼地平、尼卡地平和氨氯地平，但只有 (S)-苯磺酸氨氯地平上市。因此，開發(fā)更多的單一旋光的1. 4-二氫吡啶鈣拮抗劑任重道 遠。
[0003] 通過查詢關(guān)于1. 4-二氫吡啶鈣拮抗劑的所有文獻，審查了所有關(guān)于（S) -1. 4-二 氫吡啶鈣拮抗劑制備的文獻方法，發(fā)現(xiàn)（S) -1. 4-二氫吡啶鈣拮抗劑多由拆分法制備，未見 與發(fā)明方法相關(guān)和相似報道。拆分法制備式（I)，涉及反復(fù)進行（R)-異構(gòu)體消旋、重結(jié)晶、 解鹽等步驟，操作繁瑣。因此，本發(fā)明所涉及的在手性磷酸催化下，用式（II)和式(III)加成、 閉環(huán)得到式（I)的特殊方法，具有很強的創(chuàng)新性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種收率和光學(xué)純度高的1. 4-二氫吡啶鈣拮抗劑的制備方 法。
[0005] 本專利發(fā)明是提供式（I)所示的化合物的制備方法。詳細的合成方程式如下所 示：
【主權(quán)項】
1. 一種（S)-I，4-二氫吡啶鈣離子拮抗劑的制備方法，其特征是在一定溶劑中，一定溫 度下，使用特殊催化劑，使取代苯亞甲基乙酰乙酸酯式（II)與β-氨基巴豆酸酯式(III)加 成、閉環(huán)得到式（I)，如下所示：
其中，札為勵2，（：1，F(xiàn)，多氯，雜環(huán)、酯基取代的不飽和烴基；R2Sch3, Ii-PrOCH2CH2, CH2CH2OMe, Me3ONO2; R3為烴基，所述烴基可以被鹵素、氨基、取代氨基、羧基、羥基、酯基、氰 基、硝基、磺酰胺基、芳基和取代的芳基任意取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述催化劑為手性磷酸式(IV)或式（V)， 結(jié)構(gòu)如下所示：
其中，R4SH、各種烴基和各種芳香基，所述烴基和芳香基可以被鹵素、氨基、取代氨基、 羧基、羥基、酯基、氰基、硝基、磺酰胺基、芳基和取代的芳基任意取代，更優(yōu)選3,5_二三氟 甲基苯基、3, 5-二甲基苯基和2,4,6-三叔丁基苯基；X為S03, 0, NHCOCH2O, SiMe2，更優(yōu)選 SOjPO;
為各種樹脂，可選自Merrifield樹脂、苯乙稀-二乙烯基苯樹脂、聚乙二醇， 娃樹脂，更優(yōu)選Merrifield樹脂和苯乙稀-二乙烯基苯樹脂。
3. 根據(jù)權(quán)利1或2所述的方法，其特征在于可選擇的溶劑范圍為C i-仏的鹵代烴、鹵代 芳烴、乙腈、苯甲腈和二甲基甲酰胺中的一種或多種的混合物；更優(yōu)選二氯甲烷、氯仿乙腈 和DMF ;溶劑與底物的液固比為1-20:1，更優(yōu)選的范圍為5-10:1。
4. 根據(jù)權(quán)利1或2所述的方法，催化劑與底物的摩爾比為0. 05-0. 5 :1，更優(yōu)選的范圍 為 0· 1-0.2 :1〇
5. 根據(jù)權(quán)利1，2或3所述的方法，反應(yīng)溫度范圍為-20-160°C，更優(yōu)選溫度范圍為 40-50。。。
6. 根據(jù)權(quán)利1所述的方法，反應(yīng)時間范圍為1-60小時，更優(yōu)選的反應(yīng)時間為24小時。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥物（S）-1，4-二氫吡啶鈣離子拮抗劑式（I）的制備方法。包括手性磷酸式（Ⅳ）或式（Ⅴ）催化的取代苯亞甲基乙酰乙酸酯與β-氨基巴豆酸酯縮合的步驟。反應(yīng)條件溫和，收率和光學(xué)純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】B01J31-06, C07D211-90
【公開號】CN104860873
【申請?zhí)枴緾N201510281540
【發(fā)明人】張寶華, 劉斯婕, 史蘭香, 郭瑞霞
【申請人】石家莊學(xué)院
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月28日