具有β-分泌酶抑制功能的化合物,制備該化合物的方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物及其制備方法與應(yīng)用，特別是涉及具有β分泌酶抑制功能的 化合物及其制備方法與應(yīng)用。屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 老年癡呆癥（Senile dementia)是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性神經(jīng)退行性腦部疾病，臨床 上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，并伴隨日常生活行為障礙和進(jìn)行性的行為紊亂，患者 晚期出現(xiàn)臥床不起、失禁等癥狀，嚴(yán)重影響老年人的生存質(zhì)量，同時(shí)還給社會(huì)帶來沉重的負(fù) 擔(dān)。老年癡呆主要包括阿爾茨海默病（Alzheimer' s disease, AD)、血管性癡呆（VasculPh dementia, VD)、二者的混合型以及其他型。其中AD是老年癡呆最為常見的形式，占70%左 右。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的特征性病變是顱內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（NeurofibrillPhy Tangle, NFT)和老年斑（Senile plaque)的大量生成，發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜。有實(shí)驗(yàn)證明，患 者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（i3_amyl〇id，Ai3)的生成、聚集和沉積，以及進(jìn)而所導(dǎo)致的神經(jīng)元死 亡，是AD的主要病理機(jī)制。其他多種促進(jìn)AD發(fā)生與發(fā)展的理化因素，如金屬離子失穩(wěn)態(tài)、 氧化性損傷和自由基的形成、線粒體功能失調(diào)、蛋白過度磷酸化等，均是通過促進(jìn)A β的生 成、聚集和沉淀，或直接促進(jìn)神經(jīng)元的死亡而參與AD病理過程的。
[0003] 在病理?xiàng)l件下，Αβ由人體內(nèi)存在的一種天然I型膜整合糖蛋白β-淀粉樣肽前 體蛋白（Pamyloid precursor protein, ΑΡΡ)依次經(jīng)β-分泌酶和γ -分泌酶水解生成。 設(shè)計(jì)抑制劑對(duì)β -分泌酶或Y -分泌酶進(jìn)行抑制，可以減少A β的生成，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)AD的 治療。由于Y-分泌酶在生理性途徑中也起到重要作用，而β-分泌酶的作用較為單一，并 且處于APP病理性代謝途徑的上游地位，故β -分泌酶的抑制劑被認(rèn)為是頗具前景的抗AD 藥物。
[0004] β -分泌酶屬于天冬氨酸蛋白酶家族，主要存在于大腦的神經(jīng)元的高爾基體和內(nèi) 含體等酸性小室內(nèi)。與胃蛋白酶等典型的天冬氨酸蛋白酶一樣，具有大量的β_片層結(jié)構(gòu)， 以兩個(gè)互相靠近的關(guān)鍵天冬氨酸催化殘基對(duì)底物肽鏈進(jìn)行水解。現(xiàn)有的β_分泌酶抑制劑 按結(jié)構(gòu)分為肽類、擬肽類、以及非肽類小分子抑制劑三大類。肽類β_分泌酶抑制劑都是從 天然底物瑞典變異型APP出發(fā)，經(jīng)過水解位點(diǎn)的過渡態(tài)等排體置換和對(duì)側(cè)鏈氨基酸的替換 修飾得到的，一般長度在5到8個(gè)氨基酸之間。肽類抑制劑大多具有很好的抑酶活性，但由 于分子量較大且極性較高，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較差，無法透過血腦屏障，且過多的肽鍵也嚴(yán)重影響 化合物的代謝穩(wěn)定性，因而成藥前景渺茫。擬肽類β -分泌酶抑制劑則是在肽類β -分泌酶 抑制劑基礎(chǔ)上，保留與關(guān)鍵催化殘基作用的過渡態(tài)電子等排體，在其余部分進(jìn)行較大的結(jié) 構(gòu)修飾，尤其是對(duì)肽骨架的修飾而得到的。擬肽類抑制劑的結(jié)構(gòu)類型較為多樣，包括間苯二 酰胺類、異煙酰胺類、環(huán)脲類、大環(huán)類、三環(huán)類等，它們的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較肽類抑制劑普遍有所 提高，很多抑制劑顯示了較好的細(xì)胞活性。非肽類β_分泌酶抑制劑跟肽類和擬肽類抑制 齊?相比，具有較小的分子量和重原子數(shù)、較少或不含酰胺鍵，更容易滿足"類藥五原則"，成 藥前景也更為良好。另外，非肽類小分子抑制劑先導(dǎo)化合物的來源相較于擬肽類抑制劑更 為豐富，而高通量篩選技術(shù)（HTS)、分子片段篩選技術(shù)、計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)的運(yùn)用，大大加 快了新型抑制劑的研發(fā)速度。至今已有一大批具有較高活性的非肽類抑制劑被報(bào)道，根據(jù) 與關(guān)鍵催化殘基Asp32和Asp228作用的核心官能團(tuán)不同，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為氨基咪唑類、 苯二氮卓類、氨基乙內(nèi)酰脲類、二氨基吡啶類、螺旋哌啶亞胺乙內(nèi)酰脲類、?；翌惖鹊取?br>
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的具有β -分泌酶抑制功能的化合物及其制 備方法。
[0006] 本發(fā)明所提供的具有β -分泌酶抑制功能的三種化合物或其藥學(xué)上接受的鹽，化 合物結(jié)構(gòu)分別如式I、式π或式II所示；
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I、式II或式III結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽：
式I結(jié)構(gòu)中，X為S或NH; 札選自氫或硝基； R2、R4相同或不同，各自分別選自氫、鹵素、硝基或取代芳基； R3選自氫、硝基、氨基、1到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到4個(gè)碳的烷氨基或 烷氧基或1到4個(gè)碳的烷酰胺基； R位于苯環(huán)的2位或3位或4位，選自氫、1到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到 4個(gè)碳的烷氨基或烷氧基或1到4個(gè)碳的烷酰胺基； 式Π 結(jié)構(gòu)中， R選自不同的取代芳基； 式III結(jié)構(gòu)中， R選自氫或氰基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽，其特征在于： 式I結(jié)構(gòu)中，X選自S或NH，R1選自氫或硝基；R2、R4相同或不同，各自分別選自氫、氟、 氯、溴、碘、硝基或2-氟吡啶-3-基；R3選自氫、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、 丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基或異丁酰 胺基；R選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙 基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1_二甲 基乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、甲酰 胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、異丁酰胺基、三氟甲基或三氟甲氧基； 式Π 結(jié)構(gòu)中，R為6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基、4-氨基-6-羥基嘧啶-2-基或5-氨 基-1，3, 4-噻二唑-2-基； 式III結(jié)構(gòu)中，R選自氫或氰基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽，其特征在于所述化合物為 N- (4- (4-氨基-3, 5-二氯苯基）-IH-咪唑-2-基）-2- ((5-氰基-4- (3-甲氧基苯基）-6-氧 代-1，6-二氫啼陡-2-基）硫代）-乙酰胺。
4. 制備權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽的方法，其特征在于所述的式I 結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，包括如下步驟： 1) 直接購買或經(jīng)式IV結(jié)構(gòu)的化合物與液溴反應(yīng)，得到式V結(jié)構(gòu)的化合物； 2) 式V結(jié)構(gòu)的化合物與硫脲反應(yīng)，得到式VI結(jié)構(gòu)的化合物； 3. R2為溴取代的式VI結(jié)構(gòu)的化合物與芳基硼酸偶聯(lián)，通過Suzuki反應(yīng)，得到R 2為取 代芳基的式VI結(jié)構(gòu)的化合物； 4) 式VI結(jié)構(gòu)的化合物與氯乙酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)，得到式VII結(jié)構(gòu)的化合物； 5) 式VIII結(jié)構(gòu)的化合物與硫脲、氰基乙酸乙酯在碳酸鉀條件下縮合，得到式IX結(jié)構(gòu)的 化合物； 6) 式VII結(jié)構(gòu)的化合物與式IX結(jié)構(gòu)的化合物在氫氧化鉀條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得 到X為S的式I結(jié)構(gòu)的化合物； 7) 式V結(jié)構(gòu)的化合物與乙酰胍反應(yīng)，得到式X結(jié)構(gòu)的化合物； 8) 式X結(jié)構(gòu)的化合物在硫酸或鹽酸條件下水解，再與氯乙酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)，得到式 XI結(jié)構(gòu)的化合物； 9) 式XI結(jié)構(gòu)的化合物與式IX結(jié)構(gòu)的化合物在氫氧化鉀條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得 到X為NH的式I結(jié)構(gòu)的化合物；
其中，X為S或NH，R1選自氫或硝基；R2、R4相同或不同，各自分別選自氫、鹵素、硝基或 取代芳基；R3選自氫、硝基、氨基或1到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到4個(gè)碳的 烷氨基或烷氧基、1到4個(gè)碳的烷酰胺基，R分別位于苯環(huán)的2位或3位或4位，選自氫、1到 4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到4個(gè)碳的烷氨基或烷氧基或1到4個(gè)碳的烷酰胺 基。
5. 制備權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽的方法，其特征在于所述的式II 結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，包括如下步驟： 1) 式XII結(jié)構(gòu)的化合物與硫脲反應(yīng)，得到式XIII結(jié)構(gòu)的化合物； 2) 式XIII結(jié)構(gòu)的化合物與氯乙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，得到式XIV結(jié)構(gòu)的化合物； 3) 式XIV結(jié)構(gòu)的化合物與相應(yīng)巰基取代芳香化合物在氫氧化鉀作堿的情況下進(jìn)行親 核取代反應(yīng)，得到式II結(jié)構(gòu)的化合物；
6. 制備權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽的方法，其特征在于所述的式 III結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，包括如下步驟： 1) 式XII結(jié)構(gòu)的化合物與硫脲反應(yīng)，得到式XIII結(jié)構(gòu)的化合物； 2) 式XIII結(jié)構(gòu)的化合物與氯乙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，得到式XIV結(jié)構(gòu)的化合物 3) 式XIV結(jié)構(gòu)的化合物與XV進(jìn)行親核取代反應(yīng)，以氫化鈉為堿，得到式III結(jié)構(gòu)的化 合物；
其中，R選自氫或氰基。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上接受的鹽在制備β分泌酶抑制劑中的 應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有β分泌酶抑制功能的化合物，制備該化合物的方法及其用途。本發(fā)明化合物，結(jié)構(gòu)如式I、式II或式II所示。式I結(jié)構(gòu)中，X為S或NH；R1選自氫、硝基；R2、R4相同或不同，各自分別選自氫、鹵素、硝基、取代芳基；R3選自氫、硝基、氨基、1到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到4個(gè)碳的烷氨基或烷氧基、1到4個(gè)碳的烷酰胺基；R分別位于苯環(huán)的2位或3位或4位，選自氫、1到4個(gè)碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到4個(gè)碳的烷氨基或烷氧基，1到4個(gè)碳的烷酰胺基。式II結(jié)構(gòu)中，R選自不同取代芳基。式III結(jié)構(gòu)中，R選自氫、氰基。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有較好的β分泌酶抑制活性，作為β分泌酶抑制劑將具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】C07D417-14, A61K31-427, C07D417-12, A61K31-4439, A61K31-433, A61P25-28, A61K31-513, C07D403-12
【公開號(hào)】CN104860937
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510159089
【發(fā)明人】徐萍, 牛彥, 閆鋼, 許鳳榮
【申請(qǐng)人】北京大學(xué)
【公開日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年4月3日