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      一種用于合成依折麥布的中間體及其制備方法和應(yīng)用

      文檔序號:8537912閱讀:329來源:國知局
      一種用于合成依折麥布的中間體及其制備方法和應(yīng)用
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及一種用于合成依折麥布的中間體及其制備方 法和應(yīng)用。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 依折麥布是降血脂藥物研宄中的一個突破性進展,于2002年獲得美國FDA批準(zhǔn), 成為自他汀類藥物之后,首個具有完全創(chuàng)新作用機制的調(diào)脂藥物。該藥通過抑制食物和膽 汁中的膽固醇和植物留醇在小腸刷狀緣的吸收,減少膽固醇由腸道向肝臟的轉(zhuǎn)運,減少肝 臟中膽固醇的儲存量,增加血液中膽固醇的清除,從而降低血漿膽固醇水平。截止2011年, 依折麥布的原研單方片劑和復(fù)方片劑已分別獲得SFDA批準(zhǔn),在中國上市。依折麥布的結(jié)構(gòu) 式如下所示:
      [0003]
      【主權(quán)項】
      1. 一種用于合成依折麥布的中間體,其具有如式III所示的化學(xué)結(jié)構(gòu): 其中,R為羥基保護基。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間體,其特征在于:R選自硅醚保護基、乙酰基、苯甲酰基、 芐基、MOM、C1-C 4烷基、THP。
      3. 權(quán)利要求1或2所述的中間體的制備方法,包括下列步驟: a) 在醛酮還原酶催化作用下,式V化合物發(fā)生不對稱還原反應(yīng),生成式IV化合物; b) 式IV化合物在有機溶劑中與溴化試劑發(fā)生溴代反應(yīng),然后在弱堿作用下與對氟苯 胺反應(yīng)得到式III化合物; 反應(yīng)式如下所示:
      其中,R'為酯殘基。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于:R'為C ^C4烷基。
      5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于:步驟a)的反應(yīng)是在pH值5. 0-8. O的 水溶液中進行。
      6. 根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項所述的制備方法,其特征在于:步驟a)中,所述的式V化 合物在反應(yīng)體系中的濃度為l〇-l〇〇〇g/L,醛酮還原酶用量為l-20g/L。
      7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于:步驟a)的反應(yīng)體系中還含有異丙 醇,或者含有NADP+、葡萄糖和葡萄糖脫氫酶的組合。
      8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于:異丙醇的用量為反應(yīng)體系體積的 2% -10%〇
      9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于:葡萄糖用量為l-20g/L,葡萄糖脫氫 酶的用量為 100-1000U/L,NADP+ 的用量為 0. 02-0. lmmol/L。
      10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于:所述的醛酮還原酶的氨基酸序列如 SEQ ID NO: 1 所示。
      11. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于:所述的溴化試劑選自三溴化磷、五 溴化磷、四溴化碳等。
      12. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于:所述的弱堿選自乙二胺、二異丙基 乙基胺、N-甲基嗎啉、對二甲基胺基吡啶、三乙胺等。
      13. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于:步驟b)中,式IV化合物與溴化試 劑的摩爾比為1:1-3,式IV化合物與對氟苯胺的摩爾比為1:1-3,弱堿與對氟苯胺的的摩爾 比為1:2-6。
      14. 一種利用權(quán)利要求1或2所述的中間體制備依折麥布的方法,包括下列步驟: a) 式III化合物與式VI化合物在堿作用下反應(yīng),生成式II化合物; b) 式II化合物脫除羥基保護基,生成依折麥布; 反應(yīng)式如下所示:
      其中,R"為羥基保護基。
      15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其特征在于:R"選自硅醚保護基、乙?;⒈郊柞;?芐基、MOM、C1-C 4烷基、和THP。
      16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法,其特征在于:所述的堿優(yōu)選自NaH、LDA、n-BuLi 等。
      17. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法,其特征在于:所述的式III化合物與式VI化 合物的摩爾比為1:1-3 ;所述的式III化合物與堿的摩爾比為1 :1-3。
      18. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法,其特征在于:式II化合物脫除羥基保護基是 在酸性條件下進行。
      19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法,其特征在于:所述的在酸性條件下進行是指在路易 斯酸或質(zhì)子酸條件下水解。
      【專利摘要】本發(fā)明公開一種用于合成依折麥布的中間體及其制備方法。該中間體具有如式III所示的結(jié)構(gòu),其合成采用酶-化學(xué)方法,原料化合物在醛酮還原酶催化作用下經(jīng)不對稱還原反應(yīng)生成手性羥基化合物,然后經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到產(chǎn)物。該中間體用于制備依折麥布,工藝簡單,所得產(chǎn)物濃度高,并且具有產(chǎn)物光學(xué)純度高、反應(yīng)條件溫和、對環(huán)境友好、操作簡便、易于工業(yè)放大的優(yōu)點,具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。
      【IPC分類】C12P17-10, C07D205-08, C07F7-18
      【公開號】CN104860980
      【申請?zhí)枴緾N201510198353
      【發(fā)明人】羅煜, 丁時澄, 瞿旭東, 孫傳民
      【申請人】南京博優(yōu)康遠生物醫(yī)藥科技有限公司
      【公開日】2015年8月26日
      【申請日】2015年4月23日
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