含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸c21甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21甾體皂苷 苷元衍生物、其制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] C21甾體皂苷，是從中藥通關(guān)藤中經(jīng)過提取分離純化得到的甾體皂苷類成分，其苷 元是由21個(gè)C原子構(gòu)成的獨(dú)特甾體皂苷結(jié)構(gòu)，因此稱其為C 21甾體皂苷。具有C21甾體皂苷 母核的化合物具有免疫調(diào)節(jié)、平喘等藥理活性，在臨床上已經(jīng)作為藥物的指標(biāo)性活性成分 在臨床上已經(jīng)得到了較廣泛的應(yīng)用。
[0003] 經(jīng)申請(qǐng)人深入研宄發(fā)現(xiàn)，具有C21留體皂苷母核的化合物可能具有良好的抗腫瘤 的活性。當(dāng)前對(duì)此類C 21留體皂苷的研宄內(nèi)容主要有：根據(jù)其理化性質(zhì)對(duì)其進(jìn)行分離純化和 分析檢測(cè)研宄、針對(duì)其母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研宄、針對(duì)其結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行藥理活性研宄等等。
[0004] 但是，現(xiàn)有的產(chǎn)物還存在生物活性和選擇性較低、毒性較高等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：一個(gè)目的是提供一種含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21甾體皂苷苷元 衍生物，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題；進(jìn)一步的目的是提供該留體皂苷苷元衍生物的 制備方法；第三個(gè)目的，是提供該留體皂苷苷元衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0006] 技術(shù)方案：本發(fā)明提供的一種含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21甾體皂苷苷元衍 生物，其結(jié)構(gòu)如式Vin所示，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C 21留體皂苷苷元衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如 式Vin所示，
其中，R1選自H、CH3;R2選自H、F。
2. -種制備含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C 21留體皂苷苷元衍生物的方法，其特征在 于，所述含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21留體皂苷苷元衍生物的結(jié)構(gòu)如式VIII所示，
其中，R1選自H、CH3;R2選自H、F; 制備方法包括如下步驟： 步驟1.在室溫?cái)嚢柘?，依次向反?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、鹽酸水溶液 和無水乙醇，充分反應(yīng)后，提取結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物； 步驟2.在冰水浴攪拌下，依次向反應(yīng)容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙 醚絡(luò)合物，以及結(jié)構(gòu)如式Π 所示的化合物，提取結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物； 步驟3.在室溫?cái)嚢柘拢来蜗蚍磻?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、KOH水溶 液和結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物，制取結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物； 步驟4.依次將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、無水乙醇、對(duì)肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入 反應(yīng)容器中，反應(yīng)后提取結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物； 步驟5.將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物加入到活化的羥胺溶液中，充分反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如 式VII所示的化合物； 步驟6.在-25~-15°C攪拌下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物和 二氯甲烷，并滴加三溴化硼，制得結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物；
式IV~式VII中，R1選自H、CH3;R2選自H、F。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21留體皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步驟1進(jìn)一步為： 在室溫?cái)嚢柘拢来蜗蚍磻?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、鹽酸水溶液、和無水 乙醇，攪拌0. 5~I. 5h后，回流反應(yīng)7~9h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾反應(yīng)液，得到的 固體依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、冷乙醇和蒸餾水洗滌，干燥，將獲得的固體產(chǎn)物溶于無水 乙醇，重結(jié)晶，得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21留體皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步驟2進(jìn)一步為： 在冰水浴攪拌下，依次向反應(yīng)容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡(luò)合 物，以及結(jié)構(gòu)如式Π 所示的化合物，反應(yīng)20~40min后，回流反應(yīng)5~7h，TLC跟蹤反應(yīng)， 反應(yīng)后過濾并將得到的固體產(chǎn)物依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、冷乙醇和蒸餾水洗滌，干燥， 將得到的固體產(chǎn)物溶于無水乙醇，重結(jié)晶，得到結(jié)構(gòu)如式ΠΙ所示的化合物。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21留體皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步驟3進(jìn)一步為： 在室溫?cái)嚢柘?，依次向反?yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物、KOH水溶液、結(jié)構(gòu) 如式IV所示的化合物和乙醇，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3~6小時(shí)，調(diào)節(jié)pH為6~7,過濾，將得到的 固體依次用蒸餾水、冷乙醇和蒸餾水洗滌，干燥，得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21留體皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步驟4進(jìn)一步為： 依次將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物、無水乙醇、對(duì)肼基苯甲酸甲酯和冰醋酸加入反應(yīng)容 器中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0. 5~lh，回流反應(yīng)5~6h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾，獲得固體 產(chǎn)物，依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、冷乙醇和蒸餾水洗滌所述固體產(chǎn)物，干燥，將固體產(chǎn)物溶 液無水乙醇，重結(jié)晶，得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物； 其中對(duì)肼基苯甲酸甲酯的制備步驟為：在-5~5°C下，依次向反應(yīng)容器中加入無水甲 醇、氯化亞砜、對(duì)肼基苯甲酸，攪拌0. 5~I. 5h，常溫繼續(xù)攪拌3~5h，將過濾得到的固體依 次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌并干燥后，溶于無水乙醇，重結(jié)晶，得到酯化物對(duì)肼基苯甲 酸甲酯。
7. 如權(quán)利要求2所述的制備含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21留體皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步驟5進(jìn)一步為： 將等摩爾的鹽酸羥胺和甲醇鈉加入無水甲醇中，加熱攪拌20~40min后，過濾掉固體， 得到活化的羥胺溶液，向其中加入結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物，回流反應(yīng)3~5h，TLC跟蹤反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾并將得到的固體用蒸餾水洗滌，真空干燥后，再將固體產(chǎn)物溶于無水乙 醇，重結(jié)晶提純，制得結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物。
8. 如權(quán)利要求2所述的制備含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21留體皂苷苷元衍生物的 方法，其特征在于，所述步驟5進(jìn)一步為： 在-25~-15°C攪拌下，依次向反應(yīng)容器中加入結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物和二氯甲 烷，并滴加三溴化硼，攪拌0. 5~lh，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)11~13h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束 后過濾，將過濾得到的固體用蒸餾水洗滌，真空干燥，將固體溶于無水乙醇，重結(jié)晶提純，得 到如式VIII所示的目標(biāo)化合物。
9. 含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21留體皂苷苷元衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用， 其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式VIII所示，
其中，R1選自H、CH3;R2選自H、F。
10. -種抗癌藥物，其特征在于，包括結(jié)構(gòu)如式VIII所示的化合物及醫(yī)學(xué)上可接受的 載體，
其中，R1選自H、CH3;R2選自H、F。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及應(yīng)用，所述含呋喃骨架的二氫吡唑氧肟酸C21甾體皂苷苷元衍生物的結(jié)構(gòu)如式VIII所示，其中，R1選自H、CH3；R2選自H、F。本發(fā)明對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、宮頸癌細(xì)胞(HeLa)、肺癌細(xì)胞(A549)和肝癌細(xì)胞(HepG2)有明顯的抑制作用，同時(shí)對(duì)人腎上皮細(xì)胞(293T)表現(xiàn)出了相當(dāng)或者優(yōu)于陽性對(duì)照藥物Celecoxib的細(xì)胞毒性，可以應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
【IPC分類】A61P35-00, C07J43-00, A61K31-58
【公開號(hào)】CN104861026
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510219652
【發(fā)明人】魏元?jiǎng)? 嚴(yán)曉強(qiáng), 金顯友, 鐘慧, 楊永安
【申請(qǐng)人】江蘇耐雀生物工程技術(shù)有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年4月30日