一種新型的bcr-abl激酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及一類作為BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制劑的化合物、包含這些化合物的 藥物組合物、以及使用這些化合物和組合物用于治療由BCR-ABL激酶活化介導(dǎo)的病癥，特 別是癌癥和其它的細(xì)胞增殖性疾病的用途和方法。具體涉及一種用于治療慢性粒細(xì)胞白血 病（CML)、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)、急性粒細(xì)胞白血病（ALL)、甲狀腺癌或其組合的BCR-ABL酪 氨酸激酶抑制劑，以及它的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] BCR-ABL融合基因表達(dá)出的酪氨酸激酶能引起細(xì)胞增殖、黏附和生存性質(zhì)的改變， 導(dǎo)致多種腫瘤的產(chǎn)生。例如，人體9號染色體上的癌基因c-ABL鏈接到22號染色體上的斷 點(diǎn)簇集區(qū)（BCR)，形成p210BCR-ABL融合基因和pl85BCR-ABL融合基因，這兩種融合基因使 相應(yīng)的BCR-ABL酪氨酸激酶持續(xù)激活，引起細(xì)胞增殖、黏附和生存性質(zhì)的改變，分別導(dǎo)致產(chǎn) 生慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)和急性粒細(xì)胞白血?。ˋLL)。抑制BCR-ABL酪氨酸激酶可有效 抑制腫瘤生長。
[0003] 在過去20多年中，研宄人員發(fā)現(xiàn)BCR-ABL激酶在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要 作用，它通過磷酸化和活化一系列下游底物，促使CML成熟粒細(xì)胞無限增生。BCR-ABL在正 常細(xì)胞中不表達(dá)，所以它是治療CML理想的藥物靶標(biāo)。20世紀(jì)90年代初，研宄人員期望通 過RNA途徑抑制BCR-ABL融合基因發(fā)揮作用，但沒能有效治療CML。隨著融合基因結(jié)構(gòu)和表 達(dá)產(chǎn)物的闡明，研宄者把注意力轉(zhuǎn)移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子藥物的設(shè)計(jì)和 開發(fā)上。
[0004] 之前治療這類疾病主要依靠單克隆抗體藥物，直到2001年美國FDA批準(zhǔn)了第一 個治療CML的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼后，尋找小分子化合物抑制BCR-ABL酪 氨酸激酶以治療上述疾病逐漸成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。由于伊馬替尼耐藥性的出現(xiàn)，開發(fā)新 的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑迫在眉睫。目前，第二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)上 市，主要藥物有達(dá)沙替尼和尼洛替尼。雖然達(dá)沙替尼和尼洛替尼顯示出令人鼓舞的初步成 效，但一些研宄者報道它們使用后將在ABL激酶區(qū)引發(fā)新的突變。Ray等已鑒別出17種 在該激酶區(qū)上的突變，其中包括6種已知的伊馬替尼耐藥性突變（M244V、Y253H、F359C/V/ I、G250E、E255K和T315I)和 11 種另外增加的突變（K247N、E282K、K285N、V289L、L273F、E292K、N297T、H375P、T406I、W430L和E431G)。由于第二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑耐 藥性的出現(xiàn)，開發(fā)出更新的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑是很有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種BCR-ABL激酶抑制劑，其包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、 溶劑化物、酯、酸、代謝物或前藥：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種BCR-ABL激酶抑制劑，其包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯、 酸、代謝物或前藥：
其中： R1選自C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基磺酰基、任選被1或2個獨(dú)立地R 7取代的芳基氨 基、任選被1或2個獨(dú)立地R7取代的芳氧基、雜原子任選被R 8取代的5元或6元雜環(huán)烷基 氧基、雜原子任選被R8取代的5元或6元雜環(huán)烷基氨基、和5元或6元雜環(huán)烷基-(C1-C8烷 基氣基）； 馬選自羥基、氨基、巰基、氰基、鹵素、C1-C8烷基氨基、和C1-C8烷氧基； R3選自C1-C8烷基； R4、RjP R 6各自獨(dú)立地選自氫、CI-C8烷基、CI-C8鹵代烷基、CI-C8烷氧基、CI-C8烷基 氨基、和芳基，或者相鄰的R4、RjP R 6中的任意兩個一起構(gòu)成雜環(huán)基； &獨(dú)立地選自氨基、硝基、羥基、鹵素、巰基、氰基、氨基磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代 烷基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基磺?；1-C8烷基亞磺?；2-C8烷基 酰胺基、和C2-C8烯基酰胺基；且 R8選自C1-C8烷基羰基、C1-C8鹵代烷基羰基、C2-C8烯基羰基、C2-C8炔基羰基、和氨 基保護(hù)基。
2. 如權(quán)利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其中R i選自C1-C4烷基氨基、C1-C4烷 基磺酰基、3位和/或4位任選被1或2個獨(dú)立地R7取代的苯基氨基、4位任選被R 7取代的 苯氧基、雜原子任選被R8取代的5元或6元氮雜環(huán)烷基氧基、雜原子任選被R 8取代的5元 或6元氮雜環(huán)烷基氨基、和5元或6元雜環(huán)烷基-(C1-C4烷基氨基）。
3. 如權(quán)利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其中R 2選自羥基、氨基、C1-C4烷基氨基、 和C1-C4烷氧基。
4. 如權(quán)利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其中R 3選自C1-C4烷基，且位于苯環(huán)的 4位或6位。
5. 如權(quán)利要求4所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其中R 3是位于苯環(huán)的6位的甲基。
6. 如權(quán)利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其中R4、RjP R6各自獨(dú)立地選自氫、C1-C4 烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、和苯基，或者相鄰的R 4、RjP R 6中的任意兩個一起構(gòu) 成雜環(huán)基。
7. 如權(quán)利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其中R 4、RjP R 6各自位于苯環(huán)的2、3、4 或5位。
8. 如權(quán)利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其中R 7獨(dú)立地選自氨基、硝基、氨基磺酰 基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、 C2-C4烷基酰胺基、和C2-C4烯基酰胺基。
9. 如權(quán)利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其中R8選自C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵 代烷基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4炔基羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴甲氧羰基、芐基 和對甲氧苯基。
10. 如權(quán)利要求1所述的BCR-ABL激酶抑制劑，其選自：



11. 一柙約物組甘物，兵蝕捆卯儀利安豕I-IU甲仕一壩所還的BUK-ABL微職仰制刑、約 學(xué)上可接受的載體或賦形劑、以及任選的其它治療劑。
12. -種用于抑制BCR-ABL激酶活性的方法，包括施用如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述 的BCR-ABL激酶抑制劑、或如權(quán)利要求11所述的藥物組合物。
13. 如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的BCR-ABL激酶抑制劑或如權(quán)利要求11所述的藥 物組合物在制備用于治療由BCR-ABL激酶活化介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
14. 如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述由BCR-ABL激酶活化介導(dǎo)的病癥為增殖性病
15. 如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述增殖性疾病選自：實(shí)體瘤、肉瘤、慢性髓性白 血病、慢性粒細(xì)胞白血病（CML)、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)、急性粒細(xì)胞白血?。ˋLL)、甲狀腺 癌、胃癌、直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、或其組合。
16. 如權(quán)利要求15所述的用途，其中所述增殖性疾病選自：慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)、 胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)、急性粒細(xì)胞白血病（ALL)、甲狀腺癌或其組合。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種BCR-ABL激酶抑制劑，其包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6如說明書所定義。本發(fā)明還涉及包括式I化合物的藥物組合物及本發(fā)明的化合物在制備用于治療由BCR-ABL激酶活化介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
【IPC分類】C07D401-12, C07D239-47, A61P35-02, C07D239-56, A61K31-506, A61K31-505, A61P35-00, C07D239-48, C07D405-12
【公開號】CN104876879
【申請?zhí)枴緾N201510172534
【發(fā)明人】劉靜, 劉青松, 梁小飛, 王蓓蕾, 王傲莉, 劉曉川, 陳程, 齊紫平, 王文超, 趙錚, 王黎
【申請人】中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年4月14日