化合物的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及化合物的制備工藝,更具體涉及制備米 拉貝隆的工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 米拉貝?。词?所示化合物),化學(xué)名為(R)-2-(2-氨基-1,3-噻 唑-4-基)-4'-[2-[2_(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。其由日本安斯泰來 公司開發(fā),2011年9月在日本首次上市,2012年6月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療成人膀胱過 度活動癥。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種制備式1所示化合物的工藝,其特征在于,包括: (1) 使式2所示化合物和式3所示化合物接觸,以便獲得式4所示化合物; (2) 將式4所示化合物進行手性拆分,以便獲得式5所示化合物; (3) 將式5所示化合物的硝基進行還原反應(yīng),以便獲得式6所示化合物; (4) 使式6所示化合物和式7所示化合物接觸,以便獲得式1所示化合物,
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝,其特征在于,在步驟(1)中,在第一有機溶劑中,堿性條 件下,使式2所示化合物和式3所示化合物接觸, 任選地,在步驟(1)中,所述第一有機溶劑為選自1,4_二氧六環(huán)、乙腈和丙酮的至少一 種,優(yōu)選1,4-二氧六環(huán), 任選地,在步驟(1)中,所述堿性條件通過有機堿或無機堿調(diào)制,優(yōu)選無機堿, 任選地,在步驟(1)中,所述無機堿為選自碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉的至少一種,優(yōu) 選碳酸鉀, 任選地,在步驟(1)中,所述有機喊為選自二乙胺和N,N-二異丙基乙胺的至少一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的工藝,其特征在于,在步驟⑴中,式2所示化合物和式3所 示化合物的摩爾比為1 : 〇. 95~1. 1,優(yōu)選1 : 1, 任選地,在步驟(1)中,使式2所示化合物和式3所示化合物于40~80攝氏度優(yōu)選 55~65攝氏度下,反應(yīng)8~24小時優(yōu)選10~13小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝,其特征在于,在步驟⑵中,使式4所示化合物與L-酒 石酸接觸,以便獲得式5所示化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝,其特征在于,在步驟⑵中,在第二有機溶劑中,使式4 所示化合物與L-酒石酸接觸, 任選地,在步驟(2)中,所述第二有機溶劑為短鏈醇類,所述短鏈醇類為選自甲醇、乙 醇和異丙醇的至少一種,優(yōu)選乙醇, 任選地,在步驟(2)中,式4所示化合物和L-酒石酸的摩爾比為1 : 0. 3~0. 6,優(yōu)選 1 : 0· 4 ~0· 55, 任選地,在步驟(2)中,使式4所示化合物和L-酒石酸在加熱回流條件下進行接觸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝,其特征在于,在步驟(3)中,使式5所示化合物與鐵粉 和鹽酸接觸,以便獲得式6所示化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝,其特征在于,在步驟(3)中,在第三有機溶劑中,使式5 所示化合物與鐵粉和鹽酸接觸, 任選地,在步驟(3)中,所述第三有機溶劑為短鏈醇類,所述短鏈醇類為選自甲醇和乙 醇的至少一種,優(yōu)選乙醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝,其特征在于,在步驟(3)中,式5所示化合物、鐵粉和鹽 酸的摩爾比為1 : 1.1~3.0 : 2. O~3.0,優(yōu)選I : L 4~1.8 : 2. 2~2. 8, 任選地,在步驟(3)中,使式5所示化合物、鐵粉和鹽酸在40~80攝氏度優(yōu)選55~65 攝氏度下反應(yīng)1~5小時優(yōu)選2~4小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝,其特征在于,在步驟(4)中,在酸性條件及縮合劑作用 下,使式6所示化合物和式7所示化合物接觸, 其中,所述酸性條件通過無機酸調(diào)制,所述無機酸為選自鹽酸和硫酸的至少一種,優(yōu)選 鹽酸; 所述縮合劑為選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、0-(苯并三氮 唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎗四氟硼酸鹽、0-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二(二甲 胺基)碳鎗六氟磷酸鹽和〇_(苯并三氮唑-1-基)_二(二甲胺基)碳鎗六氟磷酸鹽的至 少一種,優(yōu)選1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的工藝,其特征在于,在步驟⑷中,式6所示化合物、式7所 示化合物和所述縮合劑的摩爾比為1 : 0.9~2 : 1~2,優(yōu)選I : 1~1.1 : 1~1.3, 任選地,在步驟(4)中,使式6所示化合物和式7所示化合物在10~35攝氏度優(yōu)選 15~25攝氏度下反應(yīng)。
【專利摘要】本發(fā)明提供了式1所示化合物的制備工藝,該工藝包括:(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接觸,以便獲得式4所示化合物;(2)將式4所示化合物進行手性拆分,以便獲得式5所示化合物;(3)將式5所示化合物進行硝基還原反應(yīng),以便獲得式6所示化合物;(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接觸,以便獲得式1所示化合物。本發(fā)明的合成工藝路線短,起始原料廉價易得,所有中間體易于純化且后處理簡單,產(chǎn)物純度高、收率高,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D277-40, C07C213-04, C07C215-30
【公開號】CN104876890
【申請?zhí)枴緾N201410068232
【發(fā)明人】王學(xué)海, 李莉娥, 許勇, 樂洋, 夏慶豐, 郭滌亮, 黃璐, 肖強, 田華
【申請人】人福醫(yī)藥集團股份公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2014年2月27日