用于制備軟海綿素b的類似物的中間體的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2005年6月3日、申請?zhí)枮?01010236637. 2、發(fā)明名稱為"用 于制備軟海綿素B的類似物的中間體"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的交叉參考
[0003] 本申請要求2004年6月3日提交的美國臨時專利申請60/576,642、2004年11月 10日提交的60/626, 769和2005年3月18日提交的60/663, 300的優(yōu)先權(quán)，將上述各申請 全部內(nèi)容引入本文作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及在合成藥用活性大環(huán)內(nèi)酯化合物中，用作中間體的化合物。
【背景技術(shù)】
[0005] 本發(fā)明涉及藥用活性大環(huán)內(nèi)酯，其合成以及其合成所用的中間體。軟海綿素 B(HalichondrinB)是一種有效的抗癌劑，最初從海洋海綿黑色軟海綿（Halichondria okadai))中分離出來，隨后在小軸海綿屬（Axinellasp.)、Phakelliacarteri和扁矛海綿 屬（Lissonderndryxsp.)中發(fā)現(xiàn)。1992年公布了軟海綿素B的全合成（Aicher，T.D?等， J.Am.Chem.Soc. 114:3162-3164)。已證明軟海綿素B在體外抑制微管蛋白聚合、微管裝配、 0s-微管蛋白交聯(lián)、GTP及長春花堿與微管蛋白結(jié)合以及依賴于微管蛋白的GTP水解，其在 體外及體內(nèi)均已顯示出抗癌特性。因此，需要對制備用作抗癌劑的軟海綿素B類似物的合 成方法進行開發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 如本文所述，本發(fā)明提供制備具有如抗癌活性或抗有絲分裂（阻斷有絲分裂）活 性等藥用活性的軟海綿素B類似物的方法。這些化合物包括式B-1939的化合物：
[0007]
【主權(quán)項】
1. 式F-2的化合物： 其中：
每個獨立為單鍵或雙鍵，條件是兩個基不同時為雙鍵； LG1為合適的離去基團； X 為-OSO2 (Ry); RyS C η脂族基或者飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的5 - 7元環(huán)，其中Ry任選地 被至多3個選自鹵素、1?、勵2、0隊01?、51?或以1〇2的基團取代； 每個R獨立為氛、Cp4鹵代脂族基或C i_4脂族基；以及 PG3為合適的羥基保護基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述合適的羥基保護基，連同與之結(jié)合的氧原 子一起，選自酯、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述合適的離去基團選自磺酰氧基、任選取代 的烷基磺酰氧基、任選取代的烯基磺酰氧基、任選取代的芳基磺酰氧基、或鹵素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的仆合物·旦有下式，
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式：
6. 下式的化合物：

【專利摘要】本發(fā)明提供用于制備軟海綿素B的中間體。更具體而言，本發(fā)明提供式(F-4)的大環(huán)化合物、其合成方法及中間體。這類化合物及其組合物用于治療或預(yù)防增生性疾病。
【IPC分類】C07D307-28, C07D493-20, C07F7-18
【公開號】CN104876896
【申請?zhí)枴緾N201410850876
【發(fā)明人】B.奧斯塔, C.E.蔡斯, F.G.房, F.貝納尤德, T.L.考金斯, S.坎帕納, W.克里斯特, 胡詠波, B.M.劉易斯, M.佩森, M.山納德貝克, G.威爾奇, 朱小杰
【申請人】衛(wèi)材R&D管理有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2005年6月3日
【公告號】CA2567984A1, CA2567984C, CN101899026A, EP1771431A1, EP2522663A1, EP2522663B1, US7982060, US8445701, US8618313, US8884031, US8975422, US20070244187, US20120029213, US20120309988, US20130237711, US20140163242, US20140221635, US20150232490, USRE45324, WO2005118565A1