7-環(huán)己烷甲基-5-(2’-氨基)苯基白楊素及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及7-環(huán)己烷甲基-5-(2'-氨基）苯基白楊素及其制備方法和應用，特別 涉及7-環(huán)己烷甲基_5_(2' -氨基）苯基白楊素及其與10-羥基喜樹堿組成的藥物組合物 在制備治療肺癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌 的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 癌癥是威脅人類健康的主要疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，在2008年癌癥已導 致760萬人死亡（約占所有死亡人數(shù)的13%)，并且該死亡人數(shù)將會持續(xù)上升，預計到2030 年將超過1310萬。而且，大多數(shù)癌癥死亡是由肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌和乳腺癌造成。目前 用于癌癥治療的手段主要有三種，即手術、放療和化療，其中又以化療為主。然而，現(xiàn)有的能 治愈癌癥的化療藥物則少之又少，且會因為溶解度差、毒副作用強、細胞耐藥性等問題而制 約它本身的應用。因此，研制新型的高效低毒化療藥物，則成為癌癥治療的聚焦點。另外， 則是探求具有協(xié)同效應的化療藥物進行聯(lián)合用藥，以求達到減毒增效的作用。
[0003] 白楊素（chrysin, 5, 7-二羥基黃酮）是一種廣泛分布的天然黃酮，主要存在于紫 葳科植物木蝴蝶的種子、莖皮，松科植物山白松的心木，芒松的心木等，且具有抗癌、降血 月旨、防心腦血管疾病、抗菌、消炎等多種活性。但它的活性不是很強，且結構相對簡單，常被 改造以提高其抗癌藥物。
[0004] 10-羥基喜樹堿是喜樹堿的第10位碳原子的氫被羥基取代，是從喜樹中提取的另 一種生物堿。它是一種細胞周期特異性藥物，主要通過作用于拓撲異構酶I來抑制DNA復 制，從而抑制細胞增殖。該藥的抗癌譜廣，與其它抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，對肝癌、胃癌等 多種惡性腫瘤具有顯著療效，在腫瘤的化療方案中得到廣泛的應用。但是，該藥在水中幾乎 不溶解，而且服用過程中往往會產(chǎn)生一些毒副作用，例如惡心、嘔吐、白細胞下降、脫發(fā)等癥 狀。為了彌補這些缺陷，則可利用其他與其具有協(xié)同效應的低毒藥物進行聯(lián)合用藥，從而使 得它在達到同一藥效時所用的濃度降低來減緩因它而產(chǎn)生的副反應。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種新的白楊素基化合物（7-環(huán)己烷甲基_5_(2' -氨 基）苯基白楊素），該化合物可單獨使用作為抗腫瘤藥物，也可以與10-羥基喜樹堿共同作 用作為高活性的抗腫瘤藥物組合物。尤其當7-環(huán)己烷甲基-5-(2'_氨基）苯基白楊素 與10-羥基喜樹堿組合物作為抗腫瘤藥物時，可以在達到相同藥效的基礎上降低10-羥基 喜樹堿的施藥量，進而解決10-羥基喜樹堿在作為抗腫瘤藥物使用時毒副作用大的技術問 題。
[0006] 7-環(huán)己烷甲基-5-(2'-氨基）苯基白楊素，具有式I所示的結構：
[0007]
【主權項】
1. 7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -氨基）苯基白楊素，具有式I所示的結構：
2. 7-環(huán)己烷甲基-5-(2'_氨基）苯基白楊素的制備方法，其特征在于：堿性條件下，使 白楊素依次與溴甲基環(huán)己烷和1-氟-2-硝基苯反應，得7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -硝基）苯 基白楊素；還原性條件下，使7-環(huán)己烷甲基-5-(2'_硝基）苯基白楊素中硝基還原為氨基， 得7-環(huán)己燒甲基_5_ (2' -氨基）苯基白楊素。
3. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于：包括下述步驟： ① 將白楊素、溴甲基環(huán)己烷和無水碳酸鉀按照摩爾比1:1. 5:1溶于N-甲基吡咯烷酮 中，75°C下反應完全；加入與白楊素摩爾比為1:2:2的1-氟-2-硝基苯和無水碳酸鉀，80°C 反應完全、沉淀、過濾、干燥，得到7-環(huán)己烷甲基-5- (2 ' -硝基）苯基白楊素； ② 將冰乙酸與濃鹽酸以體積比3:1混勻后，按照摩爾比4:1加入SnCl2. 2H20和7-環(huán)己 烷甲基-5-(2' -硝基）苯基白楊素，80°C下反應完全，沉淀、過濾、洗滌、干燥，得到7-環(huán)己 燒甲基_5_ (2' -氨基）苯基白楊素。 4. 7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -氨基）苯基白楊素在制備治療癌癥藥物中的應用。
5. 根據(jù)權利要求4所述的應用，其特征在于：所述癌癥為子宮頸癌，肺癌、胰腺癌、結腸 癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌。
6. -種抗腫瘤藥物組合物，其特征在于：包含摩爾比為0. 003~10:1的10-羥基喜樹 堿和權利要求1所述式I所示7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -氨基）苯基白楊素。
7. 根據(jù)權利要求6所述的組合物，其特征在于：所述組合物由10-羥基喜樹堿、式I所 示7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -氨基）苯基白楊素和可藥用輔料組成，其中，10-羥基喜樹堿和 式I所示7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -氨基）苯基白楊素的摩爾比為0.003~10:1。
8. 根據(jù)權利要求6或7所述的組合物，其特征在于：所述10-羥基喜樹堿和式I所示 7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -氨基）苯基白楊素的摩爾比為0.006~5:1。
9. 根據(jù)權利要求8所述的組合物，其特征在于：所述10-羥基喜樹堿和式I所示7-環(huán) 己烷甲基_5-(2' -氨基）苯基白楊素的摩爾比為0.02~2.5:1 ; 或所述10-羥基喜樹堿和式I所示7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -氨基）苯基白楊素的摩爾 比為0.003~1:1 ; 或所述10-羥基喜樹堿和式I所示7-環(huán)己烷甲基-5-(2' -氨基）苯基白楊素的摩爾 比為0.04~5:1。
10. 權利要求6~9任一項所述組合物在制備治療子宮頸癌，肺癌、胰腺癌、結腸癌、肝 癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、腦瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及7-環(huán)己烷甲基-5-(2’-氨基)苯基白楊素及其制備方法和應用，特別涉及7-環(huán)己烷甲基-5-(2’-氨基)苯基白楊素及其與10-羥基喜樹堿組成的藥物組合物在制備治療癌癥藥物中的應用。本發(fā)明提供一種新的白楊素基化合物：7-環(huán)己烷甲基-5-(2’-氨基)苯基白楊素，該化合物具有式I所示的結構：該化合物可單獨使用作為抗腫瘤藥物，也可以與10-羥基喜樹堿共同作用作為高活性的抗腫瘤藥物組合物。本發(fā)明提供的組合物在治療各類癌癥，尤其是胃癌、乳腺癌、子宮頸癌等中具有顯著的協(xié)同效用，降低了用藥劑量，提高了藥物的療效，減少了副作用的發(fā)生。
【IPC分類】C07D311-30, A61K31-4745, A61K31-352, A61P35-00
【公開號】CN104876902
【申請?zhí)枴緾N201510144951
【發(fā)明人】包永明, 唐琴, 姬芳玲, 王靜云, 李瑩雪, 姜波, 郝文搏, 竇佳, 安利佳
【申請人】大連理工大學
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年3月30日