一種氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于創(chuàng)新藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸 類衍生物，同時(shí)還涉及氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，以及其在 抗感染藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟喹諾酮作為臨床廣泛使用的廣譜、高效、低毒抗感染藥物而備受關(guān)注。然而，由 于目前細(xì)菌耐藥的日益嚴(yán)重，如何克服細(xì)菌耐藥性已成為抗感染藥物治療領(lǐng)域亟待解決的 社會(huì)公共健康安全問題。雖然解決細(xì)菌耐藥的策略有多種選擇，但有效而經(jīng)濟(jì)的途徑是基 于現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，不斷促進(jìn)新藥的產(chǎn)生。氟喹諾酮抗菌活性的構(gòu)-效 關(guān)系研宄表明：除C-3位羧基和C-4羰基是抗菌活性所必需的活性藥效團(tuán)外，C-7位取代 基，尤其是引入C-7哌嗪基對擴(kuò)大其抗菌譜、提高抗菌活性和改善藥代動(dòng)力學(xué)等均有較大 影響。為此，目前臨床氟喹諾酮藥物分子的C-7位多有哌嗪取代基。同時(shí)，為發(fā)現(xiàn)新的抗 菌活性氟喹諾酮化合物，許多研宄多集中于哌嗪N-取代基的變化，而在哌嗪基與喹啉環(huán)骨 架間插入功能連接鏈的變化甚少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為此，本發(fā)明的目的是提供一種氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物，具 有抗菌作用和功效，同時(shí)提供一種氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方 法。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種氨甲基三唑取代的多氟喹 諾酮羧酸類衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如通式（I)所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物，其特征在于，具有如下式（I)的 結(jié)構(gòu)通式：
式（I)中，R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪、取代哌嗪基或吡咯烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物，其特征在于， 具體為以下結(jié)構(gòu)的化合物：

3. -種權(quán)利要求1或2所述氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法， 其特征在于，具體制備步驟包括： (1) 以商業(yè)供應(yīng)的式（II)所示的1-(2-氟乙基）-6, 7, 8-三氟-喹啉-4(1H)-酮-3-羧 酸為原料，與疊氮化鈉進(jìn)行取代反應(yīng)得式（III)所示的1-(2-氟乙基）_6, 8-二氟-7-疊 氮-喹啉-4 (IH)-酮-3-羧酸；
(2) 將式（III)所示的化合物與溴代丙炔通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)后處理 可得式（IV)所示的1-(2-氟乙基）-6, 8-二氟-7-(4-溴甲基-[1，2, 3]三唑-1-基）-喹 啉-4 (IH)-酮-3-羧酸；然后式（IV)與胺供體RH發(fā)生溴的親核取代反應(yīng)，經(jīng)后處理可得式 (I)所示的氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物；
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，其 特征在于，所述式（II)所示的1-(2-氟乙基）-6, 7, 8-三氟-喹啉-4 (IH)-酮-3-羧酸與 疊氮化鈉的摩爾比為1:1. 〇~1. 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備 方法，其特征在于，所述式（III)所示的1-(2-氟乙基）-6,8_二氟-7-疊氮基-喹 啉-4 (IH)-酮-3-羧酸與溴代丙炔的摩爾比為I: 1.0 ~1. 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法， 其特征在于，所述式（IV)所示的1-(2-氟乙基）-6, 8-二氟-7-(4-溴甲基_[1，3, 4]三 唑-1-基）-喹啉-4 (IH)-酮-3-羧酸與胺供體RH的摩爾比為I: 1.0 ~3. 0。
7. 權(quán)利要求1或2所述的氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物在制備抗感染藥 物中的應(yīng)用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物在制備抗感染 藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述抗感染藥物為治療由埃希氏陰性大腸桿菌、革蘭氏金葡球 菌、多藥耐藥大腸桿菌及耐甲氧西林金葡球菌所引起的感染疾病的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，采用如下式I化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：式，式I中， R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、取代哌嗪基或吡咯烷基。本發(fā)明的一種氨甲基三唑取代的多氟喹諾酮羧酸類衍生物，實(shí)現(xiàn)了在優(yōu)勢藥效團(tuán)—多氟氟喹諾酮羧酸骨架、有效取代基7-氨基與功能三唑雜環(huán)的有效拼合，從而提高了新化合物的抗耐藥活性，可以作為新的抗菌活性物質(zhì)開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗感染類藥物。
【IPC分類】C07D401-04, C07D401-14, A61P31-04
【公開號】CN104876909
【申請?zhí)枴緾N201510200334
【發(fā)明人】胡國強(qiáng), 胡海廷, 楊彤, 閆強(qiáng), 吳書敏, 倪禮禮
【申請人】河南大學(xué)
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年4月24日