一種直接從同位素標記苯環(huán)合成標記溴芐類化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成標記溴芐類化合物的方法，尤其涉及一種直接從同位素標記 苯環(huán)合成標記溴芐類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 芐基溴或其取代化合物因其芐溴的反應活性，在有機合成中是非常重要的一類合 成中間體，在對醇類或羧酸類化合物的保護中起到了重要的作用，是在分子中引入芐基的 重要中間體。尤其在同位素標記合成中，是在分子中引入苯環(huán)標記芐基的中間體，如合成苯 環(huán)標記的苯丙氨酸或酪氨酸時，芐溴及其取代化合物對甲氧基溴芐是作為重要的標記源中 間體使用的。
[0003] 目前合成溴芐類化合物主要有以下幾種方法： 1、以苯為原料合成芐醇，然后再以芐醇為原料，直接進行溴代；
本方法先由苯合成芐醇，然后以芐醇為原料，采用三溴化磷為溴化劑直接對芐醇進行 溴代，或者采用次溴酸和吡啶溴鹽進行取代，產(chǎn)率超過90%。另外還有一系列的方法可以從 芐醇轉(zhuǎn)化為溴芐。但由苯合成芐醇需要三步，綜合產(chǎn)率最高不超過40%。此方法需要采用如 三溴化磷等極活潑的試劑，同時反應溫度較高，對于氫標記的溴芐合成難免會造成氫交換 而降低溴芐的豐度。
[0004] 2、先合成甲苯，然后以甲苯為原料，直接進行溴代：
本方法是先由苯或芳烴合成甲苯，然后再以甲苯為原料直接合成溴芐。由甲苯合成溴 芐產(chǎn)率也較高，但此方法不僅使用到了四乙酸鉛(臨用前制備，兩步合成)，而且在溴苯轉(zhuǎn)甲 苯的過程中使用了苯鋰中間體，需要嚴格的無水無氧條件，同時大量用到乙醚，這也是一個 潛在的危險源。
[0005] 但是以上兩種方法均不適宜于苯環(huán)標記的芐溴類化合物的合成，主要是標記的甲 苯或苯甲醇仍需要從更基本的標記源苯來合成，且步驟長，不僅耗費大量的合成時間降低 了合成效率，也使得綜合產(chǎn)率偏低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種直接從同位素標記苯環(huán)合成標記溴芐 類化合物的方法，即直接采用最基本的苯環(huán)標記源苯或芳烴作為原料，一步直接合成芐溴 類化合物。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為一種直接從同位素標記苯環(huán)合成標記溴芐類化合物的方法， 其步驟如下： (1) 、依次將四氯化碳、多聚甲醛、濃硫酸混合，攪拌下保溫至25~35°C，再加入濃度為 35~48質(zhì)量％的氫溴酸，升溫至35~60°C，再加入同位素標記的苯、同位素標記的一取代 苯或同位素標記的多取代苯，同位素標記為氘、氚、 13C或14C ;然后保持溫度在30~65°C，攪 拌反應4~20小時；其中四氯化碳的加入量為多聚甲醛的質(zhì)量的20~35倍，濃硫酸的的 加入量為多聚甲醛的質(zhì)量的1~5倍，氫溴酸的加入量為多聚甲醛的質(zhì)量的5~15倍，同 位素標記的苯、同位素標記的一取代苯或同位素標記的多取代苯的加入量為多聚甲醛的質(zhì) 量的5~15倍； (2) 、將上述反應液降至20~30°C后，再依次用水、飽和碳酸氫鈉及水洗滌，用二氯甲 烷萃取水相，靜置分層后分出下層有機物即得標記溴芐類化合物粗品。
[0008] 為使上述直接從同位素標記苯環(huán)合成標記溴芐類化合物的方法中制得的標記溴 芐類化合物粗品得到提純，其采用常規(guī)的純化方法，即可先向標記溴芐類化合物粗品中加 入無水硫酸鈉或無水硫酸鎂進行干燥，然后控制溫度為100°C以下在常壓下蒸出溶劑四氯 化碳；再將殘液減壓蒸餾，收集溫度在115~120°C的餾分，即得到提純后的標記溴化芐產(chǎn) 品。
[0009] 本發(fā)明的具體的合成路線如下：
本發(fā)明中的反應原料價廉易得，反應過程簡單易控，反應條件溫和，易于操作，產(chǎn)品提 純方便，成本低。
[0010] 本發(fā)明所具有的優(yōu)點為： (1)、本發(fā)明避免使用復雜或不易得的標記芳烴作為起始原料，直接使用商業(yè)上十分易 得的標記苯為作起始原料，使芐溴或芐醇類化合物的合成過程得以簡化。
[0011] (2)、本發(fā)明避免使用金屬鋰苯等需要嚴格無水無氧的操作，整個反應過程可以敞 開，簡化了合成操作步驟。
[0012] (3)、本發(fā)明避免使用低溫或高溫，且采用一鍋法，在室溫及以上部分溫度便可反 應，這對于對溫度比較敏感的原料來說是非常有利的。
【具體實施方式】
[0013] 例1 :向100mL的三口燒瓶中，依次加入20mL CCl4U. 16 g多聚甲醛、2.2 mL濃 硫酸，攪拌升溫至40°C，加入8 mL濃度為40質(zhì)量％的氫溴酸，升溫至60°C，再加入2. Og 苯-13C6，再保持溫度在60°C反應，攪拌反應8 h，反應結(jié)束后將上述反應液降至25°C后取 出，然后依次用水、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，并用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥， 即得標記溴芐類化合物粗品；再向標記溴芐類化合物粗品中加入無水硫酸鈉或無水硫酸鎂 進行干燥，然后常壓蒸出溶劑；再將殘液減壓蒸餾，收集溫度在115~120°C的餾分，即得到 提純后的溴化芐產(chǎn)品，即無色透明液體溴芐- 13C6 1.91 g，產(chǎn)率43. 6%;高效液相色譜顯示其 純度為97%以上。
[0014] 例2 :向100mL的三口燒瓶中，依次加入IOmL CC14、0. 42 g多聚甲醛、I mL濃硫酸， 攪拌升溫至40°C，加入2. 6 mL濃度為40%的氫溴酸，加入1. 05 g苯甲醚-13C6形成混合溶 液，保持溫度在40°C反應，攪拌反應過夜，反應結(jié)束后將上述混合液降至25°C后取出，然后 依次用水、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，并用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，然后進行 常壓蒸餾，控制溫度在100 °C以下，然后再進行減壓蒸餾，收集溫度在115-120°C范圍內(nèi)的 餾分，得到無色透明液體或白色固體為對甲氧基溴芐- 13C6O. 8 g，產(chǎn)率42.0%。高效液相顯 示其純度為95%以上。 例3 :向100mL的三口燒瓶中，先用氬氣置換瓶內(nèi)空氣，然后在密封條件下依次加入 20mL CCl4U. 16 g多聚甲醛、2. 2 mL濃硫酸，攪拌升溫至40°C，加入8 mL濃度為40質(zhì)量％ 的氫溴酸，升溫至50°C，再加入1.6 g苯-D6，再保持溫度在50°C反應，攪拌反應10 h，反應 結(jié)束后將上述反應液降至25°C后取出，然后依次用水、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，并用二氯甲 烷萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，即得標記溴芐類化合物粗品；再向標記溴芐類化合物粗 品中加入無水硫酸鈉或無水硫酸鎂進行干燥，然后常壓蒸出溶劑；再將殘液減壓蒸餾，收集 溫度在115~120°C的餾分，即得到提純后的溴化芐產(chǎn)品，即無色透明液體溴芐- 13C6 1. 5 g，產(chǎn)率44. 8% ;高效液相色譜顯示其純度為97%以上。
【主權(quán)項】
1. 一種直接從同位素標記苯環(huán)合成標記溴芐類化合物的方法，其步驟如下： (1) 、依次將四氯化碳、多聚甲醛、濃硫酸混合，攪拌下保溫至25~35°C，再加入濃度為 35~48質(zhì)量％的氫溴酸，升溫至35~60°C，再加入同位素標記的苯、同位素標記的一取代 苯或同位素標記的多取代苯，同位素標記為氘、氚、13C或14C;然后保持溫度在30~65°C，攪 拌反應4~20小時；其中四氯化碳的加入量為多聚甲醛的質(zhì)量的20~35倍，濃硫酸的的 加入量為多聚甲醛的質(zhì)量的1~5倍，氫溴酸的加入量為多聚甲醛的質(zhì)量的5~15倍，同 位素標記的苯、同位素標記的一取代苯或同位素標記的多取代苯的加入量為多聚甲醛的質(zhì) 量的5~15倍； (2)、將上述反應液降至20~30°C后，再依次用水、飽和碳酸氫鈉及水洗滌，用二氯甲 烷萃取水相，靜置分層后分出下層有機物即得標記溴芐類化合物粗品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的直接合成苯環(huán)標記芐溴類化合物的方法，其特征在于制得的 標記溴芐類化合物粗品的提純，為先向標記溴芐類化合物粗品中加入無水硫酸鈉或無水硫 酸鎂進行干燥，然后控制溫度為100°C以下在常壓下蒸出溶劑四氯化碳；再將殘液減壓蒸 餾，收集溫度在115~120°C的餾分，即得到提純后的標記溴化芐產(chǎn)品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種直接從同位素標記苯環(huán)合成標記溴芐類化合物的方法，其步驟如下：（1）、依次將四氯化碳、多聚甲醛、濃硫酸混合，再加入氫溴酸，升溫后再加入同位素標記的苯、同位素標記的一取代苯或同位素標記的多取代苯，同位素標記為氘、氚、13C或14C；然后攪拌反應4～20小時；（2）、將上述反應液降至20～30℃后，再依次用水、飽和碳酸氫鈉及水洗滌，用二氯甲烷萃取水相，靜置分層后分出下層有機物即得標記溴芐類化合物粗品。本發(fā)明具有的優(yōu)點為直接采用最基本的苯環(huán)標記源苯或芳烴作為原料，一步直接合成芐溴類化合物，合成過程簡單安全。
【IPC分類】C07C41/22, C07C43/225, C07C22/04, C07C17/16
【公開號】CN104909982
【申請?zhí)枴緾N201510285165
【發(fā)明人】蔡定龍, 伍君, 方寧靜, 李剛
【申請人】長沙貝塔醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年5月29日