異噻唑工業(yè)化制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種異噻唑的制備方法，特別涉及一種異噻唑工業(yè)化制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 異噻唑是較為重要的精細化工中間體，一般都是通過丙炔醛進行后續(xù)衍生化制 備，也有少數(shù)文獻報道實驗室的規(guī)模制備異噻唑，但是到目前為止并沒有大規(guī)模制備這一 產(chǎn)品的方法，尤其是連續(xù)的工業(yè)化制備。文獻中曾報道了三種常用的制備方法，方法一，以 丙炔醛為原料，磺酸羥胺反應得到異噻唑；方法二，以丙炔醛為原料，與硫氰化鉀反應，然 后與液氨反應得到異噻唑；方法三，以丙炔醛為原料，與硫代硫酸鈉反應，然后與液氨反 應得到異噻唑。
上述合成路線只有實驗室制備報告，沒有大規(guī)模生產(chǎn)的記錄。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種異噻唑的工業(yè)化制備方法，主要解決現(xiàn)有制備方法存在 的原料丙炔醛使用三氧化鉻/硫酸制備時大量污染以及不能規(guī)模化生產(chǎn)的技術(shù)問題。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案:一種異噻唑工業(yè)化制備方法，以常規(guī)、易得的丙炔醇為原料， 通過氧化，成鹽以及環(huán)化得到異噻唑。
[0008]本發(fā)明的具體合成工藝如下：
在上述工藝過程中，我們先用過硫酸氫鉀復合鹽（Oxone)與鄰碘苯磺酸（IBS)體系 氧化丙炔醇至丙炔醛?？蛇x乙腈作反應溶劑，反應情況良好，一般用量〇. 8當量，反應溫度 68~75°C。丙炔醇加料時放熱，然后保溫反應2~5小時；反應完畢后壓濾。所得到的濾液 冷卻至-1510°C，加入醋酸，當量1當量，加完后繼續(xù)保持低溫，緩慢滴加硫代硫酸鈉的飽 和水溶液，滴加速度盡量快，加完后保持-5~5°C攪拌半小時后過濾，得到加成產(chǎn)品鹽中間 體。得到的中間體緩慢加入到氨水中，加料過程放熱，保持溫度_5~5°C，加完后攪拌1~3小 時，二氯甲烷萃取蒸餾得產(chǎn)品。
[0009] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明反應工藝選擇合理，其采用了經(jīng)濟易得、能規(guī)?；a(chǎn) 的原料丙炔醇為原料，通過氧化，成鹽及環(huán)化得到異噻唑。其總體收率達到20~30%。本發(fā) 明解決了現(xiàn)有異噻唑制備工藝局限于實驗室制備，沒有規(guī)模化生產(chǎn)的問題；并且將此方法 實現(xiàn)于工業(yè)化，提供了一種整體收率較高、制備成本較低的異噻唑的工業(yè)化制備方法。
【具體實施方式】
[0010] 下列實施例有助于了解本發(fā)明，但不局限于本
【發(fā)明內(nèi)容】
。
[0011] 丙炔醛的合成 實施例1，在乙腈（75mL)中加入鄰碘苯磺酸（0. 5g，1.8mm〇l)和過硫酸氫鉀復合鹽 (44g，71mmol)，加入丙炔醇（5g，89mmol)，升溫至70°C，加熱反應5小時，跟蹤反應結(jié)束， 壓濾，得丙炔醛的乙腈溶液，中控產(chǎn)品氣相純度>90%。蒸餾得丙炔醛純品，核磁表征1H NMR(CDCl3) 9.23(1?s); 3.46(1?s)。丙炔醛純品沸點58°C，極不穩(wěn)定，在堿性條件下會 發(fā)生猛烈聚合。在發(fā)明中，丙炔醛不經(jīng)分離，乙腈溶液直接用于下一步反應。
[0012] 實施例2,反應溫度68°C，反應時間2小時，其余同實施例1。
[0013] 實施例3,反應溫度75°C，反應時間3小時，其余同實施例1。
[0014] 丙炔醛的合成（放大牛產(chǎn)) 實施例1，在乙腈（176kg)中加入鄰碘苯磺酸（1.5kg，5.3mol)和過硫酸氫鉀復合鹽 (132kg，215mol)，加入丙炔醇（15kg，268mol)，升溫至70°C，加熱反應5小時，跟蹤反應結(jié) 束，壓濾，得丙炔醛的乙腈溶液，中控產(chǎn)品氣相純度>90%。
[0015] 實施例2,反應溫度68°C，反應時間2小時，其余同實施例1。
[0016] 實施例3,反應溫度75°C，反應時間3小時，其余同實施例1。
[0017] 異噻曄的合成（放大牛產(chǎn)) 實施例1，將丙炔醛的乙腈溶液冷卻至-15°C，先緩慢加入醋酸（15kg)，然后緩慢加入 硫代硫酸鈉（77kg)的水（99kg)溶液，反應放熱劇烈，加完后，保持-5°C攪拌30分鐘，過 濾得加成產(chǎn)物鹽中間體。產(chǎn)物鹽中間體的核磁表征1HNMR(D2O): 9. 6(1H，d，J=2. 8Hz)， 7.86(1?d，J=IOHz), 6.56(1?dd，J=IOHz)。該中間體不穩(wěn)定，不宜長時間放置。需盡 快投入下一步反應。
[0018] 將氨水（60kg)冷卻至0°C，分批加入上述鹽中間體，在此溫度下攪拌2小時，跟蹤 反應結(jié)束，加入二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，常壓蒸餾得異噻唑。異噻唑為具有類似吡 啶氣味的無色液體。沸點114°C。
[0019]異噻唑的核磁表征1HNMR(CDCl3) : 8. 68 (1H,d,J=4. 7Hz)，8. 55 (1H,d, J=L7Hz), 7. 26(1H,d,J=4. 7Hz) 〇
[0020] 實施例2,將丙炔醛的乙腈溶液冷卻至-10°c，先緩慢加入醋酸（15kg)，然后緩慢 加入硫代硫酸鈉（77kg)的水（99kg)溶液，反應放熱劇烈，加完后，保持(TC攪拌30分鐘，過 濾得加成產(chǎn)物鹽中間體。
[0021] 將氨水（60kg)冷卻至-5°c，分批加入上述鹽中間體，在此溫度下攪拌3小時，跟蹤 反應結(jié)束，加入二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，常壓蒸餾得異噻唑。產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)見實施 例1〇
[0022] 實施例3,將丙炔醛的乙腈溶液冷卻至_12°C，先緩慢加入醋酸（15kg)，然后緩慢 加入硫代硫酸鈉（77kg)的水（99kg)溶液，反應放熱劇烈，加完后，保持5°C攪拌30分鐘，過 濾得加成產(chǎn)物鹽中間體。
[0023] 將氨水（60kg)冷卻至5°C，分批加入上述鹽中間體，在此溫度下攪拌1小時，跟蹤 反應結(jié)束，加入二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，常壓蒸餾得異噻唑。產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)見實施 例1〇
【主權(quán)項】
1. 異唾挫工業(yè)化制備方法，其特征是w常規(guī)、易得的丙訣醇為原料，丙訣醇通過氧化， 成鹽W及環(huán)化得到異唾挫。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異唾挫工業(yè)化制備方法，其特征是，第一步氧化反應；用過硫 酸氨鐘復合鹽與鄰艦苯橫酸體系氧化丙訣醇至丙訣醒，選己膳作反應溶劑，反應完全后過 濾得到丙訣醒己膳溶液；第二步成鹽反應；丙訣醒己膳溶液加入醋酸，緩慢滴加硫代硫酸 鋼的飽和水溶液，攬拌反應后過濾，得到加成產(chǎn)品中間體；第=步環(huán)化反應；得到的中間體 緩慢加入到氨水中，攬拌反應，二氯甲燒萃取蒸饋得產(chǎn)品，上述反應的反應式為：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的異唾挫工業(yè)化制備方法，其特征是，第一步氧化反應，反應溫 度68~75°C，保溫反應2~5小時。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的異唾挫工業(yè)化制備方法，其特征是，第二步成鹽反應 中，-15~-10°C時加入醋酸，滴加硫代硫酸鋼的飽和水溶液后保持-5~5°C攬拌半小時。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的異唾挫工業(yè)化制備方法，其特征是，第=步環(huán)化反應中，保持 溫度-5~5°C，攬拌反應1~3小時。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種異噻唑的工業(yè)化制備方法。主要解決現(xiàn)有制備方法存在的原料丙炔醛使用三氧化鉻/硫酸制備時大量污染以及不能規(guī)?；a(chǎn)的技術(shù)問題。本發(fā)明以常規(guī)、易得的丙炔醇為原料，通過氧化，成鹽和環(huán)化得到異噻唑。其化學反應式如下：，本發(fā)明解決了現(xiàn)有異噻唑制備工藝局限于實驗室制備，沒有規(guī)?；a(chǎn)的問題，并且將此方法實現(xiàn)于工業(yè)化，提供了一種整體收率較高、制備成本較低的異噻唑的工業(yè)化制備方法。
【IPC分類】C07D275/02
【公開號】CN104926750
【申請?zhí)枴緾N201510365086
【發(fā)明人】楊少輝, 楊偉峰, 高飛飛, 游先軍, 黃平, 傅小勇, 陳民章
【申請人】上海合全藥物研發(fā)有限公司, 上海合全藥業(yè)股份有限公司, 常州合全藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年6月29日