一種苯并異噻唑啉酮衍生物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯并異噻唑啉酮衍生物及其合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含氮的單雜環(huán)化合物或具有特殊結(jié)構(gòu)的稠雜環(huán)化合物由于具有很強(qiáng)的生理活性， 越來越引起化學(xué)家的注意，成為藥物合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
[0003] 雜環(huán)化合物具有良好的生物活性，可作為殺菌劑、殺蟲劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等，也 可作為農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料的合成用中間體。
[0004] 異噻唑啉酮化合物因其抗菌能力強(qiáng)，應(yīng)用劑量小，相容性好，毒性低，并且對(duì)多種 細(xì)菌都具有很強(qiáng)的抗菌作用，在工業(yè)上被廣泛應(yīng)用。異噻唑啉酮是一類衍生物的通稱。由 美國的Rohm&Hass公司對(duì)其進(jìn)行開發(fā)研究，并取得商品代號(hào)為Kathon系列產(chǎn)品的專利權(quán)， 其中活性成分為2-甲基-3-異噻唑酮和5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮，因其優(yōu)越的殺菌活 性和低生物毒性的特點(diǎn)，而獲得美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。
[0005] 然而長期使用單一藥劑易使生物產(chǎn)生抗藥性，需要通過藥物合成學(xué)者的合成工藝 設(shè)計(jì)和藥劑結(jié)構(gòu)創(chuàng)新，開發(fā)活性更高、更穩(wěn)定、更廣譜，毒性更低的殺菌劑。因此，需要不斷 開發(fā)新型、高效殺生劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的在于提供一種苯并異噻唑啉酮衍生物及其合成方法。
[0007] 1、一種苯并異噻唑啉酮衍生物及其合成方法，特征在于其結(jié)構(gòu)式為：
[0008]
[0009]其中，R=4_甲基、2,4-二甲基或3-氯。
[0010] 2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并基取代苯基噻唑啉酮類衍生物，其特征在于R基為：R=4_甲基、2,4_二甲基或3_氣。
[0011] 3、一種合成如權(quán)利要求1所述一種苯并異噻唑啉酮衍生物及其合成方法，其具體 步驟如下：以摩爾比為I: 1~1. 5的取代苯胺和苯并異噻唑啉酮乙酸，以HoBt和EDCI為 縮合劑，其中取代苯胺與縮合劑HoBt的摩爾比為1 : 1.1~1 : 1.3,取代苯胺與縮合劑 EDCI的摩爾比為1 : 1.1~1 : 1.3,用有機(jī)溶劑完全溶解，室溫反應(yīng)16~24h。反應(yīng)完 畢。將溶液倒入水中，有大量固體析出。過濾、酸洗、水洗、干燥，得粗產(chǎn)品。柱層析得苯并 異噻唑啉酮酰胺類衍生物。反應(yīng)式為：
[0012]
[0013] 4、一種苯并異噻唑啉酮衍生物及其合成方法，其特征在于所述的所有的有機(jī)溶劑 均為甲苯或乙醇的一種。
[0014] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0015] ①、本發(fā)明的化合物是一類具有異噻唑啉酮活性基團(tuán)和酰胺活性基團(tuán)的結(jié)構(gòu)新穎 型化合物，具有良好的生物活性；②、反應(yīng)操作簡便，反應(yīng)收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1
[0017] 4-甲基苯基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺及其合成方法
[0018] 在配有磁力攪拌的250ml三口燒瓶中，加入0?Olmol的4-甲基苯胺，0.013mol苯 并異噻唑啉酮乙酸，加入〇.〇12molHoBt和0.012molEDCI作為縮合劑，用DMF溶解即可， 室溫反應(yīng)20h。反應(yīng)完畢。將溶液倒入水中，有大量固體析出。過濾、酸洗、水洗、干燥，得粗 產(chǎn)品。柱層析得4-甲基苯基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺，產(chǎn)物為黃色固體， 收率：73%。熔點(diǎn)：159~160°C。
[0019]
[0020] 1HNMR(DMS0-d6,500MHz) :2. 23 (S，3H，CH3), 5. 11 (s，2H，CH2) ,7.09-8. 08 (m，8H， Hring)，10.ll(s，lH，NH)。
[0021] HUcnT1) :3250, 3020,1670,1642,1595,1286,1150,648。
[0022] 殺菌活性測(cè)試表明：化合物濃度為50ppm時(shí)，在37°C下培養(yǎng)72h，海水異養(yǎng)菌的抑 菌率為70. 2%。
[0023] 實(shí)施例2
[0024] 3-氯-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺及其合成方法
[0025] 在250ml三口燒瓶中，加入0?Olmol的3-氯苯胺，0.01Imol的苯并異噻唑啉酮乙 酸，再加入O.OllmolHoBt和0.013molEDCI作為縮合劑，用15mlDMSO完全溶解，室溫反 應(yīng)16h。反應(yīng)完畢。將溶液倒入水中，有大量固體析出。過濾、酸洗、水洗、干燥，得粗產(chǎn)品。 柱層析得2-甲氧基苯基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺，產(chǎn)物為白色固體，收率 ： 67%。熔點(diǎn)：176 ~177°C。
[0026]
[0027] 1HNMR(DMS0-d6,300MHz) :5. 14(s，2H，CH2)，7. 52-8.ll(m，8H，Hring)，10. 28(s，lH， NH)。
[0028] HUcnT1) :3280, 3052,1680,1642,1598,1297,1230,1148,648。
[0029] 實(shí)施例3
[0030] 2,4_二甲基苯基-I，2-苯并異噻唑啉-3-酮-2-基乙酰胺及其合成方法
[0031] 在250ml三口燒瓶中，加入0?Olmol的2,4-二甲基苯胺0?Olmol，苯并異噻唑啉酮 乙酸0. 014mol。加入0. 013mol的HoBt和0.Ollmol的EDCI作為縮合劑，用DMSO溶解即 可，室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，將溶液倒入水中，有大量固體析出。過濾、酸洗、水洗、干燥，得 粗廣品。柱層析得2,4-二甲基苯基-1，2-苯并異噻唑啉_3_酮_2_基乙醜胺，廣物為黃色 固體，收率：72%。熔點(diǎn)：179~181°C。
[0032]
[0033] 1HNMR(DMS0-d6,300MHz) :3. 31 (s，3H，CH3), 5. 14 (s，2H，CH2) ,6.96-8. 10 (m，7H， Hring)，9.54(s，lH，NH)。
[0034] HUcnf1) :3245, 3021，1672,1614,1593,1275,1151,648。
[0035] 生物活性測(cè)試方法及測(cè)試結(jié)果
[0036] 取酵母膏l(xiāng)g，蛋白陳5g，磷酸高鐵0.lg，瓊脂20g，用陳海水1000ml加熱溶解，用 160g/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至7.6。置高壓蒸汽滅菌器中，121°C，滅菌20分鐘，備用。
[0037] 分別稱取0.IOg的苯并異噻唑啉酮乙酰胺類衍生物（化合物a~c)和對(duì)照藥劑 苯并異噻唑啉-3-酮，用ImlDMF，1滴吐溫-80,加滅菌陳海水制成含苯并異噻唑啉酮乙酰 胺類衍生物（化合物a~c)或?qū)φ账巹┍讲愢邕蜻?3-酮800ppm溶液，采用倍半稀釋 的方法用高溫滅菌后的上述培養(yǎng)基將其配制成為50ppm的含毒介質(zhì)培養(yǎng)基。并設(shè)置僅不加 藥的培養(yǎng)基作為空白對(duì)照。
[0038] 在超凈工作臺(tái)上，以無菌操作吸取ImL海水水樣，加9mL滅菌陳海水稀釋，并依次 稀釋為10'KT2倍濃度。取0.ImL稀釋水樣，滴入制好的含毒介質(zhì)培養(yǎng)基上，涂抹均勻。置 于37°C恒溫箱內(nèi)72h，取出選擇菌落在30~300之間的培養(yǎng)基計(jì)數(shù)。抑菌率計(jì)算公式如 下：
[0039]
[0040] 各化合物抑菌效果如表1 :
[0041]表1目標(biāo)化合物抑菌效果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種苯并異喔哇晰麗衍生物及其合成方法，特征在于其結(jié)構(gòu)式為：其中，R=4-甲基、2,4-二甲基或3-氯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并基取代苯基喔哇晰麗類衍生物，其特征在于R基為： R=4-甲基、2,4-二甲基或3-氯。3. -種合成如權(quán)利要求1所述一種苯并異喔哇晰麗衍生物及其合成方法，其具體步驟 如下；W摩爾比為1 : 1~1. 5的取代苯胺和苯并異喔哇晰麗己酸，W化化和邸CI為縮合 齊U，其中取代苯胺與縮合劑化化的摩爾比為1 : 1.1~1 : 1.3,取代苯胺與縮合劑邸CI 的摩爾比為1 : 1.1~1 : 1.3,用有機(jī)溶劑完全溶解，室溫反應(yīng)16~2化。反應(yīng)完畢。將 溶液倒入水中，有大量固體析出。過濾、酸洗、水洗、干燥，得粗產(chǎn)品。柱層析得苯并異喔哇 晰麗醜胺類衍生物。反應(yīng)式為：〇4. 一種苯并異喔哇晰麗衍生物及其合成方法，其特征在于所述的所有的有機(jī)溶劑均為 甲苯或己醇的一種。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯并咪唑異噻唑啉酮酰胺類衍生物及其合成方法，該系列化合物為通式I的化合物，其中，R=4-甲基、3-氯、2，4-二甲基。其特征如下：以摩爾比為1∶1～1.5的取代苯胺和苯并異噻唑啉酮乙酸，以HoBt和EDCI為縮合劑，其中取代苯胺與縮合劑HoBt的摩爾比為1∶1.1～1∶1.3，取代苯胺與縮合劑EDCI的摩爾比為1∶1.1～1∶1.3，用有機(jī)溶劑完全溶解，室溫反應(yīng)16～24h。反應(yīng)完畢。將溶液倒入水中，有大量固體析出。過濾、酸洗、水洗、干燥，得粗產(chǎn)品。柱層析得苯并異噻唑啉酮類衍生物。本發(fā)明制備制備工藝易于工業(yè)化，目標(biāo)產(chǎn)物生物活性良好。
【IPC分類】A61P31/04, C07D275/04, A01P1/00
【公開號(hào)】CN104926751
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410097466
【發(fā)明人】胡俊
【申請(qǐng)人】胡俊
【公開日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2014年3月18日