一種含氟吡喃衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種含氟吡喃衍生物 5-氟-N-甲基-3, 4-二氫-2H-吡喃-3-胺的制備方法的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 化合物5-氟-N-甲基-3, 4-二氫-2H-吡喃-3-胺，結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 本化合物5-氟-N-甲基-3, 4-二氫-2H-吡喃-3-胺及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué) 及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前5-氟-N-甲基-3, 4-二氫-2H-吡喃-3-胺的合成較為 困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了 一種含氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3, 4-二氫-2H-吡喃-3-胺的 制備方法，以2-(6-氟-2-羥基苯基）乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過醚化、關(guān)環(huán)、脫羧、氨化還 原反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5,合成路線如圖1所示。合成步驟如下：
[0006] (1)以2-(6-氟-2-羥基苯基）乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過醚化反應(yīng)得到2，
[0007]
[0008] ⑵把2進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到3，
[0009]
[0010] ⑶把3進(jìn)行脫羧反應(yīng)得到4，
[0011]
[0012] (4)把4進(jìn)行氨化還原反應(yīng)得到5，
[0013]
[0014] 在一優(yōu)選的實施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自溴乙酸乙 酯；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自乙醇鈉；所述的脫羧反應(yīng)制備化合物4 所用的還原劑選自氫氧化鈉；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的還原劑選自甲胺鹽 酸鹽。
[0015] 在一優(yōu)選的實施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自N，N-二甲 基甲酰胺；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自乙醇；所述的脫羧反應(yīng)制備化合 物4所用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選 自甲醇。
[0016] 在一優(yōu)選的實施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的 回流溫度；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是(TC至溶劑的回流溫度；所述的脫羧 反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用 的溫度是室溫。
[0017] 本發(fā)明涉及一種5-氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3, 4-二氫-2H-吡喃-3-胺的 制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報道。
【附圖說明】
[0018] 圖1是化合物5-氟-N-甲基-3, 4-二氫-2H-吡喃-3-胺的合成路線圖。
[0019] 下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一 步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改 進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0020] 具體實施例方式
[0021] 實施例1
[0022] (1)2-(5-氟-2-苯氧基醋酸乙酯）乙酸乙酯的合成
[0023] 把17g2-(6-氟-2-羥基苯基）乙酸甲酯加入到130mlN,N-二甲基甲酰胺中，加 入15g溴乙酸乙酯和12g碳酸鉀，加熱攪拌回流，冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，萃取分 液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到l〇g2-(5-氟-2-苯氧基醋酸乙酯）乙酸乙酯。
[0024] ⑵5-氟-3-氧代-3, 4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯的合成
[0025] 把IOg2-(5-氟-2-苯氧基醋酸乙酯）乙酸乙酯加入到70ml乙醇中，降溫至0°C， 加入8g乙醇鈉，加熱攪拌回流反應(yīng)3小時，冷卻室溫，濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收 集有機(jī)相，干燥，濃縮得到7g5-氟-3-氧代-3, 4-二氫-2H-色稀-4-甲酸乙醋。
[0026] ⑶5-氟-2H-色烯-3 (4H)-酮的合成
[0027] 把7g6-氟-3-氧代-3, 4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到80mlN，N-二甲基 甲酰胺中，加入5g氫氧化鈉，加熱回流攪拌24小時，過濾，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液， 收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分尚得4g5氟-2H-色稀-3 (4H)-酮。
[0028] ⑷5-氟-N-甲基-3, 4-二氫-2H-吡喃-3-胺的合成
[0029] 把4g6-溴-3-氧代-3, 4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到30ml甲醇中，加 入3g甲胺鹽酸鹽，室溫攪拌20小時，再加入4g硼氫化鈉，室溫攪拌3小時，過濾，再加入水 和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得2.Ig5-氟-N-甲 基_3, 4-二氫-2H-吡喃_3_胺。
【主權(quán)項】
1. 一種含氣化喃衍生物5-氣-N-甲基-3, 4-二氨-2H-化喃-3-胺的制備方法，W 2-(6-氣-2-哲基苯基）己酸甲醋為起始原料，經(jīng)過離化、關(guān)環(huán)、脫駿、氨化還原反應(yīng)得到目 標(biāo)產(chǎn)物5,合成路線如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為所述的4步反應(yīng)是， (1)W2-(6-氣-2-哲基苯基）己酸甲醋為起始原料，經(jīng)過離化反應(yīng)得到2，3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的離化反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選 自漠己酸己醋；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自己醇鋼；所述的脫駿反應(yīng)制 備化合物4所用的還原劑選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鐘中的一種或幾種的混合物；所述 的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的還原劑選自甲胺鹽酸鹽。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的離化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選 自四氨快喃、二氯甲燒、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二 甲基己酷胺、己膳中的一種或幾種的混合物；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選 自甲醇、己醇、正丙醇、異丙醇、四氨快喃、二氯甲燒、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、 N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基己酷胺、己膳中的一種或幾種的混合物；所述的脫駿反應(yīng) 制備化合物4所用的溶劑選自甲醇、己醇、正丙醇、異丙醇、己膳、四氨快喃、二氧六環(huán)、二氯 甲燒、立氯甲燒、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基己 酷胺中的一種或幾種的混合物；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇、 己醇、正丙醇、異丙醇、四氨快喃、二氯甲燒、甲苯、鄰二甲苯、對二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲 基甲酯胺、N，N-二甲基己酷胺、己膳中的一種或幾種的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的離化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫 度是溶劑的回流溫度；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是0°C至溶劑的回流溫度； 所述的脫駿反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是室溫至溶劑的回流溫度；所述的氨化還原反應(yīng) 制備化合物5所用的溫度是室溫。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的制備方法，以2-(6-氟-2-羥基苯基)乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過醚化、關(guān)環(huán)、脫羧、氨化還原反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，本發(fā)明產(chǎn)物作為模板小分子來合成多種多樣的化合物庫。
【IPC分類】C07D311/58
【公開號】CN104926775
【申請?zhí)枴緾N201510228887
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】湖南華騰制藥有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年5月7日