一種2,6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 吡啶及其衍生物廣泛地分布于自然界。許多植物成分如生物堿等的結構中都含有 吡啶環(huán)化合物，它們是生產(chǎn)許多重要化合物的基礎，是醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、表面活性劑、橡膠 助劑、飼料添加劑、食品添加劑、粘合劑等生產(chǎn)中不可缺少的原料。
[0003] 2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽是一種重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，目前通常采用的方法 是將吡啶甲基化，再用甲基鋰、碘甲烷等昂貴的貴金屬化工原料進行反應；或者是直接環(huán)合 成2,6-號位上有甲基，再通氯氣，進行氯化反應。但是用甲基鋰、碘甲烷等為原料，成本高， 要回收貴金屬以及碘元素比較麻煩；用硫酸二甲酯毒性大，對于投料操作比較危險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術中成本高、原料毒性大的技術不足，提供一種成本 低、路線短，適于工業(yè)化生產(chǎn)的2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法。
[0005] 為了解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案如下： 一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，該方法包括以下步驟： (1) 以2, 6-二甲基吡啶為原料，以水作溶劑，用高錳酸鉀將其氧化為2, 6-吡啶二甲 酸，其中，2, 6-二甲基吡啶與高錳酸鉀的摩爾比為1:4-5，氧化溫度維持為75-80 °C，加熱 35min，反應完將反應液調節(jié)為酸性，再冷卻至20-25°C得2, 6-吡啶二甲酸； (2) 2, 6-吡啶二甲酸與甲醇在酸性條件下生成2, 6-吡啶二甲酸二甲酯，其中2, 6-吡 啶二甲酸與甲醇的摩爾比為1:2. 5-3 ; (3) 2, 6-吡啶二甲酸二甲酯還原為2, 6-吡啶二甲醇； (4) 2, 6-吡啶二甲醇與氯化亞砜反應得到目的產(chǎn)物2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽，2, 6-吡 啶二甲醇與氯化亞砜的摩爾比為1:2. 2-2. 5。
[0006] 進一步的，所述步驟（1)中高錳酸鉀在80°C的條件下分批加入。
[0007] 進一步的，所述步驟（1)中PH調節(jié)是用2mol/l的鹽酸將反應液的PH值調節(jié)為 3_4〇
[0008] 進一步的，所述步驟（1)中冷卻過濾的溫度為25°C。
[0009] 進一步的，所述步驟（3)中采用的還原劑是硼氫化鈉，所述2, 6-吡啶二甲酸二甲 酯與硼氫化鈉的摩爾比為1 :6-8,所述還原反應中加入Lewis酸。
[0010] 進一步的，所述Lewis酸為三氯化錯。
[0011] 進一步的，所述還原反應采用的溶劑是THF和甲苯以體積比為1:1混合而成。
[0012] 本發(fā)明的反應方程式為：
采用本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用常用的含有吡啶環(huán)的化工原料進行乙?；?應，反應步驟少，成本低，毒性小，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0013] 下面結合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。這些實施例完全是例證性的，它們 僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應理解為對本發(fā)明的限制。
[0014] 實施例1 (1)在250ml的燒瓶里加入2, 6-二甲基吡啶（21. 4g，0. 2mol)，水150ml，加熱至80°C， 分批加入高錳酸鉀（126. 4g，0. 8mol )，維持溫度在75-80°C加熱攪拌35min，薄層色譜跟蹤 分析，待反應完全用2mol/l的鹽酸將反應液的PH值調節(jié)為3,將反應液溫度冷卻至20°C得 2, 6-吡啶二甲酸。
[0015] (2) 2, 6-吡啶二甲酸與甲醇（16g，0. 5mol)在濃硫酸作用下生成2, 6-吡啶二甲酸 二甲酯。
[0016] (3 )2, 6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶劑中，0-5°C 分批加入硼氫化鈉（45. 4g，I. 2mol)和三氯化鋁，加完繼續(xù)反應3-4h，薄層色譜跟蹤分析至 反應完全得2, 6-吡啶二甲醇。
[0017] (4) 2, 6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中與氯化亞砜（52. 4g，0. 44mol)反應，薄層 色譜跟蹤分析，待反應全部轉化為2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽后停止反應，抽濾，得產(chǎn)品 39. 8g，產(chǎn)率為80% (摩爾收率)。
[0018] 實施例2 (1)在250ml的燒瓶里加入2, 6-二甲基吡啶（21. 4g，0. 2mol)，水150ml，加熱至80°C， 分批加入高錳酸鉀（142. 2g，0. 9mol )，維持溫度在75-80°C加熱攪拌35min，薄層色譜跟蹤 分析，待反應完全用2mol/l的鹽酸將反應液的PH值調節(jié)為4,將反應液溫度冷卻至25°C得 2, 6-吡啶二甲酸。
[0019] (2) 2, 6-吡啶二甲酸與甲醇（17. 9g，0. 56mol)在濃硫酸作用下生成2, 6-吡啶二 甲酸二甲酯。
[0020] (3)2, 6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶劑中，0-5°C 分批加入硼氫化鈉（53g，I. 4mol)和三氯化鋁，加完繼續(xù)反應3-4h，薄層色譜跟蹤分析至反 應完全得2, 6-吡啶二甲醇。
[0021] (4) 2, 6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中與氯化亞砜（54. 7g，0. 46mol)反應，薄層 色譜跟蹤分析，待反應全部轉化為2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽后停止反應，抽濾，得產(chǎn)品 40. 9g，產(chǎn)率為82% (摩爾收率)。
[0022] 實施例3 (1)在250ml的燒瓶里加入2, 6-二甲基吡啶（21. 4g，0. 2mol)，水150ml，加熱至80°C， 分批加入高錳酸鉀（15. 8g，1.0 mol )，維持溫度在75-80°C加熱攪拌35min，薄層色譜跟蹤分 析，待反應完全用2mol/l的鹽酸將反應液的PH值調節(jié)為3,將反應液溫度冷卻至25°C得 2, 6-吡啶二甲酸。
[0023] (2) 2, 6-吡啶二甲酸與甲醇（19. 2g，0. 6 mol)在濃硫酸作用下生成2, 6-吡啶二 甲酸二甲酯。
[0024] (3)2, 6-吡啶二甲酸二甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶劑中，0-5°C 分批加入硼氫化鈉（68. lg，I. Smol)和三氯化鋁，加完繼續(xù)反應3-4h，薄層色譜跟蹤分析至 反應完全得2, 6-吡啶二甲醇。
[0025] (4)2, 6-吡啶二甲醇后在甲醇溶液中與氯化亞砜（59. 5g，0. 5 mol)反應，薄層色譜 跟蹤分析，待反應全部轉化為2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽后停止反應，抽濾，得產(chǎn)品38. 8g， 產(chǎn)率為78% (摩爾收率)。
【主權項】
1. 一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟： (1) 以2, 6-二甲基吡啶為原料，以水作溶劑，用高錳酸鉀將其氧化為2, 6-吡啶二甲 酸，其中，2, 6-二甲基吡啶與高錳酸鉀的摩爾比為1:4-5，氧化溫度維持為75-80 °C，加熱 35min，反應完將反應液調節(jié)為酸性，再冷卻至20-25°C得2, 6-吡啶二甲酸； (2) 2, 6-吡啶二甲酸與甲醇在酸性條件下生成2, 6-吡啶二甲酸二甲酯，其中2, 6-吡 啶二甲酸與甲醇的摩爾比為1:2. 5-3 ; (3) 2, 6-吡啶二甲酸二甲酯還原為2, 6-吡啶二甲醇； (4) 2, 6-吡啶二甲醇與氯化亞砜反應得到目的產(chǎn)物2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽，2, 6-吡 啶二甲醇與氯化亞砜的摩爾比為1:2. 2-2. 5。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所 述步驟（1)中高錳酸鉀在80°C的條件下分批加入。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所 述步驟（1)中PH調節(jié)是用2mol/l的鹽酸將反應液的PH值調節(jié)為3-4。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所 述步驟（1)中冷卻過濾的溫度為25°C。5. 根據(jù)權利要求1所述的一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所 述步驟（3)中采用的還原劑是硼氫化鈉，所述2, 6-吡啶二甲酸二甲酯與硼氫化鈉的摩爾比 為1 :6-8,所述還原反應中加入Lewis酸。6. 根據(jù)權利要求5所述的一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所 述Lewis酸為三氯化錯。7. 根據(jù)權利要求5所述的一種2, 6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所 述還原反應采用的溶劑是THF和甲苯以體積比為1:1混合而成。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種2,6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，該方法包括以下步驟：（1）以2,6-二甲基吡啶為原料，制備2,6-吡啶二甲酸；（2）2,6-吡啶二甲酸與甲醇在酸性條件下生成2,6-吡啶二甲酸二甲酯；（3）2,6-吡啶二甲酸二甲酯還原為2,6-吡啶二甲醇；（4）2,6-吡啶二甲醇與氯化亞砜反應得到目的產(chǎn)物2,6-二氯甲基吡啶鹽酸鹽。采用本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用常用的含有吡啶環(huán)的化工原料進行乙?；磻?，反應步驟少，成本低，毒性小，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213/26
【公開號】CN104945312
【申請?zhí)枴緾N201510352643
【發(fā)明人】黃榮輝, 黃志強
【申請人】黃榮輝
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年6月24日